病理學(xué)/環(huán)境致癌因素及其致癌機制

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病理學(xué)

腫瘤
- 腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)
  - 腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)
  - 環(huán)境致癌因素及其致癌機制
  - 影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在因素及其作用機制

1．化學(xué)致癌因素　現(xiàn)已確知的對動物有致癌作用的化學(xué)致癌物約有1000多種，其中有些可能和人類癌瘤有關(guān)。對化致癌物的研究表明：①各種化學(xué)致癌物在結(jié)構(gòu)上是多種多樣的。基中少數(shù)不需在體內(nèi)進行代謝轉(zhuǎn)化即可致癌，稱為直接作用的化學(xué)致癌物，如烷化劑。絕大多數(shù)則只有在體內(nèi)（主要是在肝）進行代謝，活化后才能致癌，稱為間接作用的化學(xué)致癌物或前致癌物，其代謝活化產(chǎn)物稱終末致癌物。如3,4-苯并芘是間接致癌物，其終末致癌物是環(huán)氧化物；②所有的化學(xué)致癌物在化學(xué)上都具有親電子結(jié)構(gòu)的基團，如環(huán)氧化物、硫酸酯基團等。它們都與細胞大分子的親核基團（如DNA 分子中的鳥嘌呤的N-7、C-8,腺嘌呤的N-1、N-3，胞嘧啶的N-3等）共價結(jié)合，形成加合物，導(dǎo)致DNA的突變?；瘜W(xué)致癌物大多數(shù)是致突變劑（mutagens）；③某些化學(xué)致癌物的致癌作用可由其它無致癌作用的物質(zhì)協(xié)同作用而增大。這種增加致癌效應(yīng)的物質(zhì)稱為促癌物（promoter），如巴豆油、激素、酚和某些藥物。致癌物引發(fā)初始變化稱為激發(fā)作用（initiation），而促癌物的協(xié)同作用稱為促進作用（promotion）。據(jù) 此，Berenblum(1942)提出致癌過程的第二階段學(xué)說，即激發(fā)和促進兩個過程?，F(xiàn)在認為激發(fā)過程是由致癌物引起的不可逆的過程，使得一種原癌基因（如ras基因）突變性活化，這種突變可遺傳給子代細胞；促進過程據(jù)目前研究，可能是由于促癌劑（如巴豆油）是細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道的關(guān)鍵性成分——蛋白激酶C的活化劑，并且能使某些細胞分泌生長因子所致。因此促進作用能促使突變的細胞克隆性生長、抑制其正常分化，最后在附加突變的影響下形成惡性腫瘤。此學(xué)說在預(yù)惡性腫瘤具有現(xiàn)實意義，因為激發(fā)過程是很短暫的，大多不可逆轉(zhuǎn)，而促進過程則很長，一般需10～20 年。因此，如能減少環(huán)境中的促癌因子，亦可有效地預(yù)防惡性腫瘤的發(fā)生。

主要的化學(xué)致癌物質(zhì)有以下幾類：

（1）間接作用的化學(xué)致癌物：

1）多環(huán)芳烴：存在于石油、煤焦油中。致癌性特別強的有3,4-苯并芘，1,2,5,6-雙苯并蒽，3-甲基膽蒽及9,10-二甲苯蒽等。這些致癌物質(zhì)在使用小劑量時即能在實驗動物引起惡性腫瘤，如涂抹皮膚可引起皮膚癌，皮下注射可引起纖維肉瘤等。3,4-苯并芘是煤焦油的主要致癌成分，還可由于有機物的燃燒而產(chǎn)生。它存在于工廠排出的煤煙、煙草點燃后的煙霧中。近幾十年來肺癌的發(fā)生率之日益增加，公認與吸煙和工業(yè)城市嚴重的大氣污染有密切關(guān)系。此外，據(jù)調(diào) 查，煙熏和燒烤的魚、肉等食品中也含有多環(huán)芳烴，這可能和某些地區(qū)胃癌的發(fā)病率較高有一定關(guān)系。多環(huán)芳烴在肝經(jīng)細胞色素氧化酶P450系統(tǒng)氧化成環(huán)氧化物，后者以其親電子基因（不飽和的C－C鍵）與核酸分子以共價健結(jié)合而引起突變。

2) 芳香胺類與氨基偶氮染料：致癌的芳香胺類，如乙荼胺、聯(lián)苯胺、4-氨基聯(lián)苯等，與印染廠工人和橡膠工人的膀胱癌發(fā)生率較高有關(guān)。氨基偶氮染料，如以前在食品工業(yè)中曾使用過的奶油黃（二甲基氨基偶氮苯，可將人工奶油染成黃色的染料）和猩紅，在動物實驗可引起大白鼠的肝細胞性肝癌。以上兩類化學(xué)致癌物主要在肝代謝。芳香胺的活化是在肝通過細胞色素氧化酶P450系統(tǒng)使其N端羥化形成羥胺衍生物，然后與葡萄糖醛酸結(jié)合成葡萄糖苷酸從泌尿道排出，并在膀胱水解釋放出活化的羥胺而致膀胱癌。

3）亞硝胺類：亞硝胺類物質(zhì)致癌譜很廣，可在許多實驗動物誘發(fā)各種不同器官的腫瘤。但是近年來引起很大興趣的主要是可能引起人體胃腸癌或其它腫瘤。亞硝酸鹽可作為肉、魚類食品的保存劑與著色劑進入人體；也可由細菌分解硝酸鹽產(chǎn)生。在胃內(nèi)的酸性環(huán)境下，亞硝酸鹽與來自食物的各種二級胺合成亞硝胺。我國河南林縣的流行病學(xué)調(diào)查表明，該地食管癌發(fā)病率很高與食物中的亞硝胺高含量有關(guān)。亞硝胺在體內(nèi)經(jīng)過羥化作用而活化，形成有很強的反應(yīng)性的烷化碳離子而致癌。

4）真菌毒素：黃曲霉菌廣泛存在于高溫潮濕地區(qū)的霉變食品中，尤以霉變的花生、玉米及谷類含量最多。黃曲霉毒素有許多種，其中黃曲霉毒素B1（aflatoxin B1）的致癌性最強，據(jù)估計其致癌強度比奶油黃大900倍，比二甲基亞硝胺大75倍，而且化學(xué)性很穩(wěn)定，不易被加熱分解，煮熟后食入仍有活性。黃曲霉毒素 B1的化學(xué)結(jié)構(gòu)為異環(huán)芳烴，在肝通過肝細胞內(nèi)的混合功能氧化酶氧化成環(huán)氧化物而致突變。這種毒素主要誘發(fā)肝細胞性肝癌。我國和南非肝癌高發(fā)區(qū)的調(diào)查都顯示黃曲霉毒素B1在食物中的污染水平與肝癌的發(fā)病率有關(guān)。但這些地區(qū)同時也是乙型肝炎病毒（HBV）感染的高發(fā)區(qū)。在HBV感染與黃曲霉毒素B1污染之間的關(guān)系方面，分子生物學(xué)的研究表明，黃曲霉毒素B1的致突變作用是使腫瘤抑制基因p53發(fā)生點突變而失去活性，而HBV感染所致的肝細胞慢性損傷和由此引起的肝細胞持續(xù)再生為黃曲霉毒素B1的致突變作用提供了有利的條件。因此HBV感染與黃曲霉毒素B1的協(xié)同作用是我國肝癌高發(fā)地區(qū)的主要致癌因素。此外，也已證明，在我國食管癌高發(fā)地區(qū)居民食用的酸菜中分離出的白地霉菌，其培養(yǎng)物有促癌或致癌作用。

（2）直接作用的化學(xué)致癌物：這類化學(xué)致癌物不需要體內(nèi)代謝活化即可致癌，一般為弱致癌劑，致癌時間長。

1）烷化劑與環(huán)磷酰胺、氮芥、本丁酸氮芥、亞硝基脲等。這類具有致癌性的藥物可在應(yīng)用相當(dāng)長時間以后誘發(fā)第二種腫瘤，如在化學(xué)治療痊愈或已控制的白血病、何杰金淋巴瘤和卵巢癌的病人，數(shù)年后可能發(fā)生第二種腫瘤，通常是粒細胞性白血病。某些使用烷化劑的非腫瘤病人，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和 Wegener肉芽腫的病人，他們發(fā)生惡性腫瘤的機率大大高于正常人。因此這類藥物應(yīng)謹慎使用。

2）其它直接致癌物：金屬元素對人類也有致癌的作用，如鎳、鉻、鎘、鈹?shù)?，如煉鎳工人中，鼻癌和肺癌明顯高發(fā)；鎘與前列腺癌、腎癌的發(fā)生有關(guān)；鉻可引起肺癌等。其原因可能是金屬的二價陽離子，如鎳、鎘、鉛、鈹、鈷等，是親電子的，因此可與細胞大分子，尤其是DNA反應(yīng)。例如鎳的二價離子可以使多聚核苷酸解聚。一些非金屬元素和有機化合物也有致癌性，如砷可誘發(fā)皮膚癌；氯乙烯可致塑料工人的肝血管肉瘤；苯致白血病等，也受到關(guān)注。

化學(xué)致癌大多與環(huán)境污染和職業(yè)因素有關(guān)，因此徹底治理環(huán)境污染，防治職業(yè)病，對于減少惡性腫瘤的發(fā)病是極其重要的。目前發(fā)現(xiàn)的具有防癌或抗癌作用的稀有元素有鉬、硒、鎂、鉑等。表7－5列出主要的化學(xué)致癌物、易感人群和誘發(fā)的腫瘤。

表7－5 主要的化學(xué)致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤

化學(xué)致癌物	易感人群	誘發(fā)的主要腫瘤
直接作用的
烷化劑	接受化學(xué)治療的惡性腫瘤病人	白血病
間接作用的
多環(huán)芳烴	吸煙者、食用熏制魚肉者	肺癌、胃癌
芳香胺	染料工人、橡膠工人	膀胱癌
亞硝胺	亞硝酸鹽污染食物的食用者	食管癌、胃癌
黃曲霉毒素B1	污染食物的食用者	腫細胞性腫癌
石棉纖維	礦工、接觸者	肺癌、胸膜間皮瘤
氯乙烯	塑料廠工人	肝血管肉瘤
苯	橡膠工人、染料工人	白血病
砷	礦工、農(nóng)藥工人和噴撒者	皮膚癌、肺癌、肝癌
鎳	煉鎳工人	鼻癌、肺癌
鉻	接觸含鉻氣體者	鼻癌、肺癌、喉癌
鎘	接觸者	前列腺癌、腎癌

（采自Basic　Pathology，1992，有改動）

2．物理性致癌因素　已證實的物理性致癌因素主要是離子輻射。異物、慢性炎性刺激和創(chuàng)傷亦可能與促癌有關(guān)。

（1）電離輻射:包括X射線、γ射線、亞原子微粒（β粒子、質(zhì)子、中子或α粒子）的輻射以及紫外線照射。大量事實證明，長期接觸X射線及鐳、鈾、氡、鈷、鍶等放射性同位素，可以引起各種不同的惡性腫瘤，例如放射工作者長期接觸X射線而又無必要的防護措施時，?？砂l(fā)生手部放射性皮炎以致皮膚癌；其急性和慢性粒細胞性白血病的發(fā)生率亦較一般人高10倍以上。在出生前或出生后接受過X線照射的兒童，其急性白血病的發(fā)生率高于一般兒童。開采含放射性物質(zhì)（鈷、氡等）的礦工易患肺癌。日本長崎、廣島在第二次世界大戰(zhàn)時受原子彈爆炸影響的幸存居民，經(jīng)過長期觀察，發(fā)現(xiàn)慢性粒細胞白血病的發(fā)生率明顯增高（照射后4～8年為發(fā)病高峰），甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌等的發(fā)生率亦較高。在嬰幼兒期接受過頸部放射線照射者，甲狀腺癌發(fā)生率明顯增高。有些放射性同位素如32P、48Sr、 210Po、239Pu等攝入能誘發(fā)骨肉瘤。

輻射能使染色體斷裂、易位和發(fā)生點突變，因而激活癌基因或者滅活腫瘤抑制基因。由于與輻射有關(guān)的腫瘤的潛伏期較長，因此腫瘤最終可能當(dāng)輻射所損傷的細胞的后代又受到其它環(huán)境因素（如化學(xué)致癌劑、病毒等）所致的附加突變之后，才會出現(xiàn)。

動物實驗和臨床觀察均證實，陽光中紫外線長期過度照射可引起外露皮膚的鱗狀細胞癌、基底細胞癌和惡性黑色素瘤。白種人或照射后色素不增加的有色人種最易發(fā) 生。其作用機制是細胞內(nèi)DNA吸收了光子，使其中相鄰的兩個嘧啶連接（包括胸腺嘧啶與胸腺嘧啶、胸腺嘧啶與胞嘧啶、胞嘧啶與胞嘧啶），形成嘧啶二聚體。二聚體又形成環(huán)丁烷，從而破壞DNA雙螺旋中二聚體所在處的磷酸二酯骨架，妨礙DNA分子的復(fù)制。在正常人這種損害通?？蔀橐幌盗?a href="/w/DNA%E4%BF%AE%E5%A4%8D" title="DNA修復(fù)">DNA修復(fù)酶所修復(fù)，因此皮膚癌發(fā)病少見。而一種罕見的常染色體隱性遺傳病——著色性干皮病（xeroderma pigmentosum）的患者，由于先天性缺乏修復(fù)DNA所需的酶，不能將紫外線所致的DNA的損害修復(fù)，皮膚癌的發(fā)病率很高。

（2）熱輻射的促癌作用：克什米爾人冬季習(xí)慣用懷爐取暖，有時在腹部引起“懷爐癌”；我國西北地區(qū)居民冬季燒火取暖，有時臀部皮膚發(fā)生癌變形成所謂“炕癌”。這些說明長期的熱輻射可能有一定的促癌作用。在燒傷瘢痕的基礎(chǔ)上易發(fā)生“瘢痕癌”，有人在燒傷瘢痕中發(fā)現(xiàn)化學(xué)致癌物。

（3）慢性炎性刺激：腫瘤必須在細胞增生的基礎(chǔ)上發(fā)生。慢性炎癥時產(chǎn)生的細胞生長因子能使細胞持續(xù)增生，在此基礎(chǔ)上DNA易發(fā)生突變而發(fā)生腫瘤。因而慢性刺激有促癌作用。慢性皮膚潰瘍、結(jié)石引起的慢性膽囊炎、慢性子宮頸炎和子宮內(nèi)膜增生等病變有時可發(fā)生癌變，可能即與此有關(guān)。

（4）異物：石棉和石棉制品能導(dǎo)致人的胸膜間皮瘤，重度暴露于石棉纖維的工人，其胸膜間皮瘤的發(fā)生率可達2％～3％，潛伏期一般為20年。動物實驗證明，植入動物體內(nèi)的異物，如塑料、金屬片，玻璃纖維等，可以誘發(fā)各種肉瘤。腫瘤的發(fā)生與植入物體的化學(xué)性關(guān)系不大而與物體表面的形狀、光滑程度和耐久性有關(guān)。人類對于異物刺激有較大的耐受性，雖然尚無植入塑料和金屬致癌的報道，但是已人工乳房（有機硅橡膠制成）與乳腺癌有關(guān)的報告。

另一種與腫瘤有關(guān)的異物是寄生蟲。醫(yī)學(xué)文獻中早就有埃及血吸蟲感染的病人，其膀胱癌的發(fā)生率高于正常人的報告。在我國，日本血吸蟲

■［此處缺少一些內(nèi)容］■

RNA病毒（逆轉(zhuǎn)錄病毒）的研究導(dǎo)致了癌基因的發(fā)現(xiàn)，并由此開創(chuàng)了腫瘤的分子遺傳學(xué)。在人類已知的與腫瘤有關(guān)的病毒并不多。

（1）RNA 致瘤病毒：對動物逆轉(zhuǎn)錄病毒致癌的研究發(fā)現(xiàn)，由于病毒類型的不同，它們是通過轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）或插入突變（insertional mutagenesis）這兩種機制將其遺傳物質(zhì)整合到宿主細胞DNA中，并使宿主細胞分生轉(zhuǎn)化的。①急性轉(zhuǎn)化病毒：這類病毒含有從細胞的原癌基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的病毒癌基因，如src,abl,myb等，這些病毒感染細胞后，將以其病毒RNA為模板通過逆轉(zhuǎn)錄酶合成的DNA片斷整合（integration）到宿主的DNA鏈中并表達，導(dǎo)致細胞的轉(zhuǎn)化；②慢性轉(zhuǎn)化病毒：這類病毒（如鼠乳腺癌病毒）本身并不含有癌基因，但是有促進基因，當(dāng)感染宿主細胞后促進基因也可由于逆轉(zhuǎn)錄酶的作用而插入到宿主細胞DNA鏈中的原癌基因附近，引起正常的或突變的原癌基因激活并且過度表達，使宿主細胞轉(zhuǎn)化。

人類T細胞白血病/淋巴瘤病毒I（human T－cell leukemia/lymhoma virus I，HTVL－1）是與人類腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的一種RNA病毒，與主要流行于日本和加勒比地區(qū)的T細胞白血病/淋巴瘤有關(guān)。HTLV－1病毒與AIDS病毒一樣，轉(zhuǎn)化的靶細胞是CD4＋的T細胞亞群（輔助T細胞）。HTLV－1在人類是通過性交、血液制品和哺乳傳播的。受染人群發(fā)生白血病的機率為1％，潛伏期為20～30年。HTLV－1轉(zhuǎn)化T細胞的機制還不甚清楚。HTLV－1不含有任何已知的癌基因，也未發(fā)現(xiàn)其在某一原癌基因附近的固定的整合位置。 HTLV－1的轉(zhuǎn)化活性與其RNA中的一個稱為Tax的基因有關(guān)。Tax的產(chǎn)物對病毒的復(fù)制十分重要，因其通過對5’－長末端重復(fù)片段（5’－long terminal repeat region，5’－LTR）的作用刺激病毒mRNA的轉(zhuǎn)錄。Tax蛋白也可激活幾種能引起T細胞增生的宿主基因的轉(zhuǎn)錄，如編碼調(diào)節(jié)細胞內(nèi)其它基因表達的 P55蛋白c-fos基因，編碼PDGF的c-sis基因，編碼IL－2及其受體的基因和髓樣生長因子（即粒－單核細胞集落刺激因子，GM－CSF）的基因。IL－2及其受體的基因激活后可以建立起一個自分泌體系（autocrine system）能直接引起T細胞的增生；GM－CSF作用于巨噬細胞,使其產(chǎn)生IL-1，從而引起T細胞的增生。因此HTLV－1是通過Tax基因轉(zhuǎn)化細胞的。這些增生的T細胞最初是多克隆性的，而且出現(xiàn)二次突變的可能性大大增加，如其中的某一個發(fā)生第二次突變，將導(dǎo)致單克隆性的T細胞腫瘤。

（2）DNA 致瘤病毒：DNA病毒中有50多種可引起動物腫瘤。對它們的研究，尤其是對多瘤病毒的研究，提示了DNA病毒致癌的機制。DNA病毒感染細胞后出現(xiàn)兩種后果：①如果病毒DNA未能被整合到宿主的基因組中，病毒的復(fù)制不會受到干擾，大量的病毒復(fù)制最終使細胞死亡；②要引起細胞的轉(zhuǎn)化，病毒基因必需整合到宿主的DNA中并且作為細胞的基因加以表達。多瘤病毒的T基因編碼的蛋白質(zhì)T抗原具有酪氨酸激酶活性，能像生長因子受體那樣刺激細胞DNA合成，并使細胞持續(xù) 增生，而后形成腫瘤。與人類腫瘤發(fā)生密切有關(guān)的DNA病毒有以下三種：

1）人類乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）：HPV與人類上皮性腫瘤，主要是與子宮頸和肛門生殖器區(qū)域的鱗狀細胞癌的關(guān)系，近年來已有大量資料予以證實。HPV的某些亞型（如 16、18型）的DNA序列已在75％～100％的宮頸癌病例的癌細胞中發(fā)現(xiàn)。HPV的致癌機制還不完全清楚。近來發(fā)現(xiàn)HPV的16、18和31高危亞型的早期病毒基因產(chǎn)物E6和E7蛋白，極易與Rb和p53基因的產(chǎn)物結(jié)合并中和其抑制細胞生長的功能。在體外，Rb和p53基因產(chǎn)物的失活能使人類棘細胞轉(zhuǎn) 化并且長期存活，但不形成腫瘤。這時如果再轉(zhuǎn)染一個突變的ras基因，就會引起完全的惡性轉(zhuǎn)化。這說明HPV在致癌時不是單獨作用的，需要環(huán)境因素的協(xié) 同。

2）Epstein－Barr病毒（EBV）：與之有關(guān)的人類腫瘤是伯基特淋巴瘤和鼻咽癌。

伯基特淋巴瘤是一種B細胞性的腫瘤。流行于非洲東部和散發(fā)于世界各地。在流行地區(qū)，所有病人的瘤細胞都攜帶EBV的基因組成分并且出現(xiàn)特異的染色體易位t(8：14)。EBV對B細胞有很強的親和性，能使受染的B細胞發(fā)生多克隆性的增生。在正常的個體這種增生是可以控制的，受染者沒有癥狀或者臨床表現(xiàn)為自限性的傳染性單核細胞增生癥。而在非洲流行區(qū)，由于瘧疾或其它感染損害了患者的免疫功能，受染B細胞乃持續(xù)增生。在此基礎(chǔ)上如再發(fā)生附加的突變（如t(8:14)），則后者使 c－myc激活，導(dǎo)致進一步的生長控制喪失，并在其它附加基因損傷的影響下，最終導(dǎo)致單克隆性的腫瘤出現(xiàn)。

鼻咽癌在我國南方和東南亞流行，EBV的基因組也在幾所有腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)。但是與伯基特淋巴瘤一樣，EBV在鼻咽癌發(fā)生中的作用也需要其它因素的配合。

3）乙型肝炎病毒（hepatitis b virus，HBV）：流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，慢性HBV感染與肝細胞性肝癌的發(fā)生有密切的關(guān)系。但是HBV本身并不含有可以編碼任何轉(zhuǎn)化蛋白（癌蛋白）的基因，其中肝細胞DNA中的整合也沒有固定的模式。HBV的致癌作用看來是多因素的：①如在前文所述，HBV導(dǎo)致的慢性肝損傷使肝細胞不斷再生，這使另外的致癌因素（如黃曲霉毒素B1）的致突變作用容易發(fā)生；②HBV可能編碼一種稱為X蛋白的調(diào)節(jié)成分，使受染肝細胞的幾種原癌基因激活；③在某些病人，HBV 的整合可導(dǎo)致p53基因的失活。由此可見，肝細胞性肝癌的發(fā)生也可能是多步驟的。