小兒異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良
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腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(leukodystrophy)又稱腦白質(zhì)病(leukodystrophy)，是一組進行性遺傳性神經(jīng)鞘磷脂代謝性疾患，主要侵犯髓鞘(myelin sheath)代謝。這組疾患包括球形細胞樣腦白質(zhì)病(globoid cell leukodystrophy，GLD)、異染性腦白質(zhì)病(metachromatic leukodystrophy,MLD)、腎上腺腦白質(zhì)病(adrenal leukodystrophy，ALD)、Pelizaeus-Merzbacher病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)海綿樣變性及Alexander病等。
異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(metachromatic leukodystrophy，MLD)又名腦硫脂沉積病(sulfatide lipidosis)，亦屬腦脂質(zhì)沉積病，系髓鞘脂代謝障礙所致，特點是硫酸腦苷脂在體內(nèi)蓄積。為常染色體隱性遺傳，病變基因定位于22q14，因芳基硫酸酯酶A(ASA)缺乏而致硫脂肪類在白質(zhì)大量沉積而發(fā)病。病兒于生后1～2歲半逐漸出現(xiàn)步行困難伴四肢無力，共濟失調(diào)或肢體強直，有進行性癡呆、視神經(jīng)萎縮、深腱反射消失、神經(jīng)傳導時間延長及腦脊液蛋白增高等。少數(shù)于3～10歲發(fā)病(少年型)或成人期發(fā)病(成人型)。診斷靠白細胞硫酸酯酶A活性減少<40nmol/(h.ml)或基因診斷。
目錄 |
小兒異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的病因
(一)發(fā)病原因
異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良屬常染色體隱性遺傳性疾病，是芳基硫酸脂酶A缺陷所致的髓鞘形成不良。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制 本病是由于編碼溶酶體芳基硫酸脂酶A(aryl sulphatase A，ASA)的基因MLD突變所致，MLD位于22q13.31，其突變種類較多;大致可分為2組：Ⅰ型突變的患者不能產(chǎn)生具有活力的ASA，其培養(yǎng)細胞中無ASA活性可測得;A型突變患者則可合成少量具有活力的ASA。患者的表型取決于其基因突變的種類：Ⅰ型突變的純合子或具2個不同Ⅰ型突變者在臨床上表現(xiàn)為晚期嬰兒型;具有Ⅰ型和A型突變各一者為青、少年型;而2個突變均為A型時，則呈現(xiàn)為成年型。少數(shù)本病患者，特別是青少年型的發(fā)病不是由于MLD突變所致，其ASA活力正常，這是由于患者缺少一種溶酶體蛋白，硫酸腦苷酯激活因子(SAP1)所造成的。這類患者亦稱為“激活因子缺乏性異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良”。
2.病理改變 MLD突變造成的ASA缺陷使半乳糖腦硫脂(硫酸腦苷酯)不能在溶酶體中正常水解而累積在神經(jīng)組織的白質(zhì)中，特別是在少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞和Schwann細胞中，由于其細胞毒作用，導致了神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘病變，其范圍甚廣泛，累及大腦、小腦、腦干、脊髓和外周神經(jīng);腎小管上皮細胞、肝臟Kupffer細胞、膽管上皮細胞等處均有大量腦硫脂沉積;累積在膽囊黏膜上皮細胞中的腦硫脂還可致使其發(fā)生乳頭狀瘤病變。病變組織的切片用甲酚紫或甲苯胺藍染色時，可檢得呈微紅或微棕色的沉積物(對照呈藍色的細胞核即為“異染性”);電鏡檢查可見腦硫脂層狀沉積在溶酶體中。
小兒異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的癥狀
MLD可分為晚嬰型、幼年型和成年型三型。
1.晚嬰型 晚嬰型最多見。初生時正常，85%發(fā)病前已能正常行走。多在2歲左右起病。早期步態(tài)異常，共濟失調(diào)，斜視，肌張力低下，自主運動減少，腱反射引不出，神經(jīng)傳導速度減慢。后者是由于末梢神經(jīng)受累之故。中期智力減退、反應減少、語言消失、病理反射陽性、不注視、瞳孔對光反應遲鈍、可有視神經(jīng)萎縮。晚期呈去大腦強直體位，偶有抽搐發(fā)作。有延髓性麻痹征。病程持續(xù)進展，多在4～8歲間死于繼發(fā)感染。
2.晚發(fā)型(青少年型和成人型) 發(fā)病年齡自3～10歲至青春期、甚至成人期不等，臨床表現(xiàn)不一。起病時也以進行性行走困難為主，伴有腱反射減退、神經(jīng)傳導速度降低等外周神經(jīng)受累表現(xiàn);發(fā)病年齡較晚的青少年或成年人常先有學習或工作成績下降、行為異常、認知障礙等，然后才出現(xiàn)共濟失調(diào)等動作異常和錐體束征。本型病程為5～10年。
本病的確診依據(jù)是ASA活力的檢測結(jié)果，但在少數(shù)有典型癥狀而ASA活力正常情況時，則應考慮激活因子缺乏性異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的可能性。對已確診患兒的每一家族成員應進行ASA活力檢測以確定雜合子攜帶者和尚未發(fā)病的患者，并可供以后產(chǎn)前診斷參考。雜合子的ASA活力大致在正常人均值的50%左右，如發(fā)現(xiàn)某一成員的ASA活力為正常人的10%～15%，而臨床無癥狀時，除可能屬發(fā)病前狀態(tài)者外，尚應考慮ASA假性缺乏的可能性。ASA假性缺乏是由于MLD基因的等位基因Pd突變所造成的，Pd在人群中的攜帶率為10%，故在MLD患者家族中較易出現(xiàn);Pd的純合子或Pd與MLD形成的雜合子都可使ASA活力處于甚低水平，容易被誤診為發(fā)病前患者;另一方面，也可能對具有Pd基因而且患有非MLD的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者做出MLD的錯誤診斷。因此，應盡可能對家庭成員采用培養(yǎng)成纖維細胞、羊水細胞、或絨毛等進行14C-腦硫脂負荷試驗和DNA分析，確定有無攜帶Pd基因的可能。
小兒異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的診斷
小兒異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的檢查化驗
1.尿液腦硫脂測定 MLD患者尿中均有大量腦硫脂排出，但可能有假陰性發(fā)生，故應多次重復。
2.芳基硫酸脂酶A(ASA)活力檢測 一般采用外周血白細胞或培養(yǎng)成纖維細胞進行，MLD患者無酶活力可測得。
3.SAP1測定 對臨床有典型MLD癥狀而ASA活力正常時，可用特殊抗體檢測SAP1含量。
4.DNA分析 對已有先證者的家庭可對家族成員用DNA分析法進行篩查和產(chǎn)前診斷。
5.末梢(腓)神經(jīng)活檢 對個別臨床表現(xiàn)與生化學檢查不符合、診斷不明確的患者，可考慮神經(jīng)活檢、找尋Schwann細胞中的腦硫脂沉積物，以明診斷。
6.其他檢查 腦脊液中蛋白質(zhì)含量可輕度升高，隨病程可逐漸加重。
1.腦電圖檢查 非特異性腦電圖異常多見于疾病晚期。中期出現(xiàn)廣泛慢波，晚期腦電圖廣泛異常，常在2～3次/s的背景上散在出現(xiàn)棘波。
2.肌電圖檢查 表現(xiàn)神經(jīng)傳導時間延長。早期肌電圖可見神經(jīng)傳導時間延長，速度減慢。
3.腦脊液檢查 腦脊液中蛋白進一步增高。
5.腦MRI檢查 可見腦白質(zhì)病變由前額向后部發(fā)展。
小兒異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的鑒別診斷
本癥須與其他類型的腦白質(zhì)營養(yǎng)不良做鑒別，其他類型的腦白質(zhì)營養(yǎng)不良無周圍神經(jīng)受累的表現(xiàn)等，可助鑒別。
小兒異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的并發(fā)癥
智力減退、語言消失、視神經(jīng)萎縮，晚期呈去大腦強直體位，抽搐，死于繼發(fā)感染。晚發(fā)型出現(xiàn)學習或工作成績下降，行為異常，認知障礙，出現(xiàn)共濟失調(diào)等。
小兒異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的預防和治療方法
做好遺傳病預防工作，可用酶測定法檢出雜合子，可測定羊水細胞或絨毛細胞的芳基硫酸酯酶A的活性，作為高危妊娠晚嬰兒型和幼年型的產(chǎn)前診斷，以采取正確措施，防止本病發(fā)生。
小兒異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的西醫(yī)治療
本病患者在發(fā)病前，即癥狀尚未出現(xiàn)時，可考慮進行骨髓移植，以延緩甚或抑制病情發(fā)展;對神經(jīng)系統(tǒng)已有廣泛病變者則無滿意治療方法。
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