小兒共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張Ⅰ型綜合征
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共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張Ⅰ型綜合征(ataxia telangiectasia syndrome)又稱(chēng)共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張免疫缺陷癥(immunodeficiency with ataxia telangiectasia)、Louis-Bar綜合征、Boder-Sedgwick綜合征等。皮膚、眼、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和抗體免疫功能的先天性缺陷是本病征的特點(diǎn)。該病是一種以進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)、眼與面部毛細(xì)血管擴(kuò)張及反復(fù)發(fā)生呼吸道感染為特點(diǎn)的慢性疾病。系常染色體隱性遺傳。女性多于男性。
是10歲以下小兒進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)最常見(jiàn)的原因之一。Svuaba和Henner(1926)首先報(bào)道。我國(guó)也有較多病例報(bào)道(張五昌等，1998)。本病與著色性干皮病 和Cockayne綜合征同屬于DNA修復(fù)缺陷病。
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小兒共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張Ⅰ型綜合征的病因
(一)發(fā)病原因
本病征屬常染色體隱性遺傳病。發(fā)病率約為1/40000～1/100000;基因攜帶頻率約占人群的1%。突變基因位于染色體11q22-23(Gatti等，1988)，稱(chēng)為ATM基因。ATM已有一部分DNA被克隆，編碼一個(gè)蛋白質(zhì)，類(lèi)似磷脂酰肌醇激酶。該酶參與有絲分裂信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、減數(shù)分裂重組及細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)和DNA修復(fù)。故認(rèn)為，ATM基因產(chǎn)物的功能之一是與DNA損傷的監(jiān)測(cè)和修復(fù)系統(tǒng)有關(guān)，可以調(diào)節(jié)由DNA損傷所誘發(fā)的凋亡，而這種功能是通過(guò)激活神經(jīng)酰胺合成酶來(lái)完成的
(二)發(fā)病機(jī)制
由于DNA修復(fù)缺陷，第14對(duì)染色體易位所引起的體液免疫和細(xì)胞免疫異常。約1/4患者的淋巴細(xì)胞第14號(hào)染色體短臂上有斷裂，14q12。目前尚不能解釋病兒同時(shí)發(fā)生神經(jīng)、血管和免疫學(xué)異常等多系統(tǒng)損害，推測(cè)可能是中胚層發(fā)育缺陷。有人認(rèn)為基本缺陷是免疫系統(tǒng)異常，尤其是胸腺缺陷，這可導(dǎo)致病毒感染或自身免疫，從而繼發(fā)多系統(tǒng)損害。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，如脫髓鞘和退行性變也提示這是一種自身免疫過(guò)程，但引起免疫學(xué)異常的機(jī)制尚未明。
① DNA修復(fù)機(jī)制有缺陷，成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞對(duì)離子化放射過(guò)敏，不能修復(fù)DNA損傷。
② 染色體不穩(wěn)定，易發(fā)生斷裂和重。染色體內(nèi)自發(fā)性重組率比正常人高30～200倍。
③突出的改變?yōu)樾叵侔l(fā)育障礙、淋巴系統(tǒng)形成不全、皮膚黏膜毛細(xì)血管擴(kuò)張、性腺發(fā)育障礙、小腦皮質(zhì)萎縮、橄欖核變性，腦干和脊髓后柱及前角等處變性萎縮等。
小兒共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張Ⅰ型綜合征的癥狀
進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)、眼球結(jié)膜和皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張及反復(fù)發(fā)生呼吸道感染為本病征的三個(gè)主要癥狀。其始發(fā)的癥狀可表現(xiàn)各異。
1.共濟(jì)失調(diào) ：起病多在生后12～14個(gè)月間，也可晚至6～7歲。
小腦性共濟(jì)失調(diào)開(kāi)始于嬰兒時(shí)，可見(jiàn)站立不穩(wěn)，大多數(shù)病兒在開(kāi)始走路時(shí)發(fā)生共濟(jì)失調(diào)，學(xué)步困難，步態(tài)搖擺。有的則遲至4～6歲才發(fā)生以后出現(xiàn)上肢共濟(jì)失調(diào)，動(dòng)作笨拙。習(xí)步時(shí)出現(xiàn)四肢及軀干運(yùn)動(dòng)共濟(jì)失調(diào)，意向性震顫，小腦性構(gòu)音困難等小腦癥狀，常有眼震及眼球隨意運(yùn)動(dòng)不能或斜視。
2.毛細(xì)血管擴(kuò)張：可早在1歲或遲至9歲出現(xiàn)，通常在3～6歲出現(xiàn)。
毛細(xì)血管擴(kuò)張，常首先表現(xiàn)在球結(jié)膜，以后可見(jiàn)于耳、前肘窩、鼻梁、手背和足背。其他皮膚損害有皮膚萎縮、硬皮、色素脫失或沉著、異位性皮炎、濕疹和皮膚的惡性病變。
3.反復(fù)感染：最早出現(xiàn)的異常表現(xiàn)。60～80%有感染傾向
咽、鼻、中耳、鼻竇以及肺部感染尤為多見(jiàn)。免疫缺陷是本病征重要特征，血清IgA減少、IgM正常。60%～80%患兒有感染傾向，呼吸道感染常為致死因素，約75%病例有靜脈竇-肺部感染，伴支氣管擴(kuò)張，最后發(fā)生肺炎。
4智力低下：開(kāi)始正常，逐漸下降。
開(kāi)始時(shí)智力發(fā)育正常，以后出現(xiàn)進(jìn)行性精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退。智力低下見(jiàn)于1/3病兒，可能與接受外界刺激較少有關(guān)。30%患兒有精神發(fā)育遲滯，面部呈特征性“低張力型”及呆滯表現(xiàn)，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，可呈“侏儒”，部分患兒還可能有錐體外系癥狀。
5. 內(nèi)分泌異常：青春期出現(xiàn)
約有50%出現(xiàn)特殊的糖尿病，糖耐受不良，血糖高，但無(wú)尿糖，對(duì)胰島素不敏感。第二性征的出現(xiàn)可顯著推遲，甚至完全不發(fā)育，女性患者雖可有月經(jīng)，但不規(guī)則，甚至最終會(huì)完全停止。男患者可有睪丸萎縮。大約10%的病兒可發(fā)生淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)惡性病。Gatti等1971年統(tǒng)計(jì)本病發(fā)生的惡性腫瘤中，以惡性淋巴瘤和白血病多見(jiàn)，其他有膠質(zhì)瘤、胃癌、未分化細(xì)胞瘤等。
20 ～30歲時(shí)脊髓受累，深感覺(jué)缺失，病理反射陽(yáng)性。伴發(fā)惡性腫瘤，最常見(jiàn)的腫瘤是淋巴系統(tǒng)增殖性惡性腫瘤
根據(jù)本病征的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查所見(jiàn)是體液和細(xì)胞免疫的異常，如IgM升高、IgG減低或各種Ig減低、外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減低、T淋巴細(xì)胞百分比正常或減低，末梢血淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)減少，在培養(yǎng)時(shí)細(xì)胞極易破壞是本病征的一個(gè)特點(diǎn)。遲發(fā)型超敏反應(yīng)皮膚試驗(yàn)減弱或陰性，淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率減低等實(shí)驗(yàn)室檢查可予以診斷。
診斷要點(diǎn)：
①小兒的隱性遺傳病;②進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào);③免疫缺陷，反復(fù)感染;④毛細(xì)血管擴(kuò)張，呈彎曲網(wǎng)狀;⑤有發(fā)生惡性腫瘤傾向;⑥對(duì)放射過(guò)敏;⑦血清α胎蛋白增高;③早老癥狀和內(nèi)分泌紊亂。
小兒共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張Ⅰ型綜合征的診斷
小兒共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張Ⅰ型綜合征的檢查化驗(yàn)
免疫檢查：免疫球蛋白減少，約70%患兒IgA、IgE減少或缺乏，約70%～80%的病兒有IgA減低。IgG2和IgG4也減低。兒IgGl、IgG3、IgM則有增高傾向。IgE減低或消失見(jiàn)于80%～90%的病人。有時(shí)表現(xiàn)全部免疫球蛋白低下，有人發(fā)現(xiàn)患兒周?chē)?a href="/w/%E6%B7%8B%E5%B7%B4%E7%BB%86%E8%83%9E%E5%87%8F%E5%B0%91" title="淋巴細(xì)胞減少">淋巴細(xì)胞減少，另外有人認(rèn)為這類(lèi)患兒的血循環(huán)中帶IgA的β淋巴細(xì)胞數(shù)和T淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)均正常，因此血液中的淋巴細(xì)胞數(shù)目可不受影響。
結(jié)核菌素試驗(yàn)、二硝基氯苯(DNCB)斑試驗(yàn)、皮膚移植片：有抗拒反應(yīng)，延遲型過(guò)敏反應(yīng)降低，淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率降低等。
病理解剖：可發(fā)現(xiàn)胸腺小并有組織學(xué)改變。
氣腦造影：見(jiàn)小腦萎縮，有時(shí)可見(jiàn)腦干萎縮。
心電圖：常見(jiàn)T波倒置、心律失常和傳導(dǎo)阻滯，超聲心動(dòng)圖示心室肥大，視覺(jué)誘發(fā)電位波幅下降。
X線(xiàn)胸片：見(jiàn)胸腺小，肺部感染時(shí)可見(jiàn)炎性浸潤(rùn)影，可見(jiàn)支氣管擴(kuò)張。
小兒共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張Ⅰ型綜合征的鑒別診斷
與各種引起共濟(jì)失調(diào)的疾病鑒別。
嬰幼兒早期起病的共濟(jì)失調(diào)癥狀往往誤為腦性癱瘓。腦性癱瘓，又稱(chēng)大腦性癱瘓、腦癱，是自受孕開(kāi)始至嬰兒期非進(jìn)行性腦損傷和發(fā)育缺陷所致的綜合征，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙及姿勢(shì)異常。常合并智力障礙、癲癇、感知覺(jué)障礙、交流障礙、行為異常及其他異常。
多發(fā)性硬化：病灶多發(fā)，可有脊髓/小腦變性，出現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)及錐體束征，但病程常有緩解和復(fù)發(fā)。腦脊液中免疫球蛋白增高。
小腦腫瘤(cerebellar tumor) 主要表現(xiàn)為患側(cè)肢體協(xié)調(diào)動(dòng)作障礙、語(yǔ)音不清、眼球震顫。肌張力明顯減低，腿反射遲鈍或消失，或有步態(tài)不穩(wěn)，逐漸發(fā)展為行走不能，站立時(shí)向后傾倒，可伴有顱內(nèi)壓增高癥狀。CT、MRI可明確診斷 。
與免疫缺陷性疾病鑒別，本癥有進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)和毛細(xì)血管擴(kuò)張表現(xiàn)的特點(diǎn)可助鑒別。
Nijmegen斷裂綜合征(NBS)是一種極其罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，表現(xiàn)為高輻射敏感性、免疫缺陷、發(fā)育不良、早衰、腫瘤易感性、小頭畸形等。
小兒共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張Ⅰ型綜合征的并發(fā)癥
大多自幼患鼻竇炎、中耳炎，有時(shí)伴慢性腹瀉。生長(zhǎng)發(fā)育受限可呈“侏儒”。
可導(dǎo)致嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙，常并發(fā)病毒或細(xì)菌感染，反復(fù)肺部感染可至靜脈竇-肺部感染，慢性支氣管擴(kuò)張癥;可合并抗胰島素性糖尿病和惡性腫瘤。第二性征推遲或不發(fā)育，睪丸萎縮可并發(fā)不育不孕。
病人患腫瘤的危險(xiǎn)性比同齡兒大40～100倍。以淋巴瘤，乳腺瘤常見(jiàn)。此外，青春期病人約有50%出現(xiàn)特殊的糖尿病，糖耐受不良，血糖高，但無(wú)尿糖，對(duì)胰島素不敏感。共濟(jì)失調(diào)及其他癥狀明顯加重惡化后需靠輪椅活動(dòng)。
小兒共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張Ⅰ型綜合征的預(yù)防和治療方法
1.孕婦保健
已知一些免疫缺陷病的發(fā)生與胚胎期發(fā)育不良密切相關(guān)如果孕婦受到放射線(xiàn)照射、接受某些化學(xué)藥物的治療或發(fā)生病毒感染(特別是風(fēng)疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統(tǒng)，特別是在孕早期，可使包括免疫系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)受累。故加強(qiáng)孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應(yīng)避免接受放射線(xiàn)，慎用一些化學(xué)藥物注射風(fēng)疹疫苗等，盡可能防止病毒感染還要使孕婦加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，及時(shí)治療一些慢性病
2.遺傳咨詢(xún)及家族調(diào)查
對(duì)于有家族病史的要遺傳咨詢(xún)可以幫助患病成人進(jìn)行選擇性生育?；颊呒彝ブ蟹腔颊呖烧；橛?。
3.產(chǎn)前診斷 包括定期的超聲檢查、血清學(xué)篩查等，必要時(shí)進(jìn)行染色體檢查、先天性診斷和雜合子篩查。
共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征的早期準(zhǔn)確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳咨詢(xún)(產(chǎn)前診斷甚至宮內(nèi)治療)非常重要。
小兒共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張Ⅰ型綜合征的西醫(yī)治療
(一)治療
本病征呈緩慢進(jìn)展性，通常10歲左右已不能行走，對(duì)控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變尚無(wú)有效療法。預(yù)防感染用丙種球蛋白，用抗生素治療感染，尤其是采用特異抗生素治療，有利于增加存活率。還可輸給血漿和人血丙種球蛋白，但效果不佳。胸腺素和胸腺移植僅在少數(shù)病人施行。轉(zhuǎn)移因子治療可提高細(xì)胞免疫功能以減少感染?？捎门湫?a href="/w/%E9%AA%A8%E9%AB%93%E7%A7%BB%E6%A4%8D" title="骨髓移植">骨髓移植治療，注射轉(zhuǎn)移因子、胸腺素，定期注射丙種球蛋白，控制感染，避免放射性照射。
重點(diǎn)是進(jìn)行體育訓(xùn)練、練習(xí)行走、以改善共濟(jì)失調(diào)癥狀。應(yīng)用免疫球蛋白奏效不大。
(二)預(yù)后
本病征預(yù)后差，影響壽命，常死于10～30歲間，死因?yàn)?a href="/w/%E8%82%BA%E7%82%8E" title="肺炎">肺炎或癌癥。有人認(rèn)為無(wú)慢性呼吸道感染或無(wú)惡性病變者，尚可不影響生存。
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