蠶蝕性角膜潰瘍
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【概述】
蠶蝕性（或慢性匐行性）角膜潰瘍，首先由Mooren(1867)所報告，故也稱Mooren氏角膜潰瘍。本病在臨床上比較常見，但由于病因不清，病情頑固，且無特效的治療方法，迄今仍被視為一種極為嚴重的致盲性眼病。
【診斷】
根據(jù)慢性進行性發(fā)展的病史，典型的潰瘍病變圖象，臨床診斷并不困難。然而在病變初期須與單純性邊緣性角膜潰瘍，角膜邊緣變性，Wegener氏肉芽腫，結節(jié)性多發(fā)性動脈炎或紅斑狼瘡伴發(fā)的的角鞏膜緣的炎性潰瘍與肉芽腫相鑒別。
角膜邊緣變性所致的炎癥或潰瘍灶，癥狀輕，發(fā)展慢，進行緣無潛掘邊。變性區(qū)上皮完好，后彈力膜因變性的而易致膨隆，好發(fā)于角膜上緣。
Wegener氏肉芽腫的病變部位偏向鞏膜側，鞏膜受累區(qū)有肉芽腫隆起，有較粗大的血管沿角鞏膜緣伸入病灶，潰瘍呈犁溝狀，無潛掘邊。
【治療措施】
蠶蝕性角膜潰瘍的治療方法很多，但仍無一種特效的措施。多數(shù)藥物與姑息療法，阻止不住潰瘍的進行性發(fā)展，而手術治療，雖可使病情緩解并控制潰瘍的進展，但是，術后潰瘍病變的復發(fā)仍是一個值得注意的問題。
目前臨床上應用的幾種主要治療方法介紹如下：
1.藥物療法
⑴免疫抑制劑治療
①皮質(zhì)激素類 通常應用強地松、地塞米松、考地松口服，有人主張在劑量應用才能收效。局部應用醋酸考地松滴眼或結膜下注射，潰瘍有穿孔傾向者慎用或不用。該類藥物對減輕炎癥反應，緩解癥狀有一定效果，但對潰瘍的修復不利，有助于長潰瘍穿孔的危險。
②氨甲蝶呤 25毫克靜脈注射，每周一次，連續(xù)5～6次。
③環(huán)磷酰胺 100毫克加入10毫克生理鹽水中，靜脈注射，每日一次，連續(xù)5～10次。
①半胱氨酸、乙酰半胱氨酸 常用1.5～3%溶液滴眼，每日～6次。由于本藥水溶液不穩(wěn)定，宜現(xiàn)用現(xiàn)配或穩(wěn)定劑配制。
②依地酸鈉 1～2.5%溶液，每日～6次點眼。
③自家血清 由于自家血清中含α2球蛋白，具有膠原酶抑制劑作用，可以保護潰瘍面并刺激角膜上皮新生及組織修復作用。
⑶其他藥物
①非甾體類抗炎劑 如消炎痛、阿斯匹林、保太松等。應用這類藥物可以緩解癥狀。
2.手術治療
①部分析層角膜（或帶鞏膜）移植 常采用半月形或環(huán)狀移植，根據(jù)潰瘍灶切除的范圍與形狀，確定移植片的形式。植片與植床接合處應操持整齊、貼合，供片略大于植床面約1毫米，瘍潰灶切除應包括附近折前期病變，應在潰瘍緣外約1毫米。靠角膜緣的潰瘍區(qū)上下方，切除范圍須超過正常2毫米。雖臨床上肉眼不易辯明病變累及的范圍，而病理檢查證實，上述擴大的切除區(qū)內(nèi)均有前期病變存在，故切除時應比病變區(qū)要大。
角膜緣結膜病灶（包括球結膜與上鞏膜病變組織）一并切除，寬約5～6毫米。
環(huán)狀板層移植時，中央部島狀角膜周緣因受潰瘍潛掘溝的影響，務求將周圍不健康的組織切除干凈，否則極易復發(fā)。
②全板層角膜移植 適用于潰瘍進展至后期，侵蝕面很廣，中央部角膜殘?！靶u”，周圍已被潰瘍侵蝕而松軟，或潰瘍區(qū)已占據(jù)角膜圓周3/4區(qū)域者。全板層角膜移植仍應帶部分鞏膜。病變角膜及結膜（包括受累的上鞏膜）應徹底清除。
⑵穿透性角膜移植 一般不用于潰瘍活動期，主要施行于潰瘍靜止后半年以上者，為光學目的而達到改善視力。蠶蝕性角膜潰瘍的穿透性角膜移植，宜采用亞全角膜移植，因遺留的角膜組織變薄，植床不易于與供片縫合，故移植片須大，以便直接與鞏膜緣組織縫合固定。
⑶角膜緣結膜切除術 包括單純結膜切除，結膜帶球筋膜切除或帶上鞏膜組織切除。近年來多采用潰瘍切割、燒灼、冷凍及結膜聯(lián)合切除術。
結膜切除的寬度為5～10毫米，組織病理檢查表明，大于5毫米寬度的結膜切除，可以避免病變組織殘留而致復發(fā)。
結膜與結膜下病變組織切除（包括球筋膜及上鞏膜組織），更為徹底與可靠。應用冷凍，燒灼潰瘍區(qū)，對清除病灶與破壞新生血管，促使?jié)冇虾头乐箯桶l(fā)較為有利。
⑷板層角膜切除 板層角膜切除術的目的是全面清除病變組織，適用于病變范圍較局限的潰瘍，且不受角膜移植材料的限制，較方便易行。然而，對潰瘍侵蝕較深的病例，應慎重對待，以兔由于切除板層而導致角膜穿孔。
⑸割烙術 割烙術的基本原理是來源于祖國醫(yī)學中的鉤割火烙法，并結合現(xiàn)代的結膜切除術及清創(chuàng)術。據(jù)蔡松年報道，施行這種方法治療蠶蝕性角膜潰瘍，療效可達84%。
蠶蝕性角膜潰瘍的手術治療已基本上改變了藥物治療的被動局面，從60年代開始，文獻中已有大量的報道。中山醫(yī)學院眼科施行板層角膜移植術治療蠶蝕性角膜潰瘍，治愈率高達89.1%。近年來，施行結膜切除，燒灼，冷凍的聯(lián)合應用，輔以免疫換劑與膠原酶抑制劑，可以明顯增強對蠶蝕性角膜潰瘍的治療作用。
【病因學】
確切的病因不明。長期以來，不少學者曾提出過多種發(fā)病因素，但均未被證實。有些因素與本病的發(fā)生雖有一定的關系，而并非為根本性的病因。主要有下述幾種說法：
1.感染說 本世紀初，有人提出蠶蝕性角膜潰瘍是一種特殊的革蘭氏陽性雙桿菌引起。Koppe(1918)用結核菌素治愈3例，即認為結核桿菌為其病因。Rodigina（1934）曾從蠶蝕性角膜潰瘍的組織中分離出一種類似Zur Nedden氏革蘭陰性小桿菌，似乎也支持這種感染說法，但在其他病例中未能證實。
至40年代，不少學者認為，蠶蝕性角膜潰瘍與某些病毒感染有關。據(jù)認為，此種病變具有病毒性疾病的特征，如對抗生素治療無反應；潰瘍的病理改變?yōu)榫窒扌越M織壞死；大單核細胞的出現(xiàn)；病變的結膜與角膜上皮內(nèi)可找到細胞內(nèi)或胞漿內(nèi)包含體；某些病例合并結膜濾泡增殖或區(qū)域性淋巴腺腫大。
κацнелъсон認為引起蠶蝕性角膜潰瘍的病毒不具備嗜神經(jīng)性，故病變角膜知覺正常。據(jù)推測，此種病毒可能屬于嗜皮皮細胞型或是變異的嗜皮膚病毒。角膜外傷為病毒感染的直接或間接的誘因，病毒或其毒素從損傷處或隨角膜周圍血管網(wǎng)及其新生血管侵入，并隨血管的伸展而發(fā)展。然而，迄今尚未從病變組織中分離出病毒，這種說法就難以肯定。
2.體內(nèi)毒素說 Кuriakose（1963）發(fā)現(xiàn)6例蠶蝕性角膜潰瘍無合并鉤蟲癥，經(jīng)服四氯乙烯驅蟲治療后，潰瘍同時治愈，故認為與腸寄生蠕蟲有關。Givner(1963)提到應用植物藥劑學試驗（phyfopharmacologic test）證實蠶蝕性角膜潰瘍病人的血液中含有阻礙白扇扁豆根系生長的毒素，認為此種毒素與潰瘍的發(fā)生有關。進而推測腸道寄生蟲產(chǎn)生的毒素也能促使?jié)兊陌l(fā)生。據(jù)認為，腸寄生蟲產(chǎn)生的毒素吸收進入血循環(huán)后，在角膜緣周圍血管袢部積聚，達到足夠的毒力可引起角膜緣部潰瘍的發(fā)生。κацнелъсон（1965）指出，Kuriakose關于鉤蟲毒素由血管滲出導致潰瘍發(fā)生的假說，雖不能解釋無鉤蟲合并存在的蠶蝕性角膜潰瘍病例，但關于病理動因中受某種毒素影響的可能性是存在的。如潰瘍的緩慢進程，隨血管侵入部的前端匐行發(fā)菜，壞死性的病理改變及與非病變區(qū)的完整的界線，均說明這一病理過程與毒性產(chǎn)物的作用有關聯(lián)。因而，這種說法曾一度受到不少研究者的重視。
3.局部營養(yǎng)代謝障礙說 不少人提出，蠶蝕性角膜潰瘍是三叉神經(jīng)營養(yǎng)失調(diào)引起的，維生素B1缺乏或與局部營養(yǎng)障礙有關。上述見解與多數(shù)患者的全身營養(yǎng)狀態(tài)與健康狀況良好相矛盾，難以理解營養(yǎng)障礙僅局限于角膜緣一部分狹窄區(qū)域。另外，角膜潰瘍區(qū)的知覺存在，也不符合病變基于三叉神經(jīng)的損傷。
也有人認為，蠶蝕性角膜潰瘍存在著血管障礙因素，與結節(jié)性動脈周圍炎。Wegener氏內(nèi)芽腫有關，在些基礎上又繼發(fā)局部營養(yǎng)障礙。然而，在臨床上或組織病理上，均無確切的依據(jù)。
4.膠原酶說 Brown（1969）發(fā)現(xiàn)蠶蝕性角膜潰瘍的潰瘍緣結膜組織內(nèi)膠原酶活性顯著增高，認為本病的發(fā)生與結膜組織內(nèi)膠原酶活生密切相關。1972～1975年，他進一步研究鄰近潰瘍的結膜組織病理并測定膠原酶、蛋白溶酶。且應用膠原酶抑制劑和病變結膜切除治療7例10只眼蠶蝕性角膜潰瘍，結果治愈8只眼，且證實病變結膜、潰瘍部角膜基質(zhì)與上皮組織培養(yǎng)中所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可使膠原和角膜的糖蛋白降解。Brown還認為病變結膜標本中大量漿細胞的積聚，可能是膠原酶，蛋白溶酶的來源，或是其他產(chǎn)酶細胞的誘導物。也有人認為，潰瘍部及其鄰近組織內(nèi)的活躍的嗜中性細胞是潰瘍酶的來源，中性細胞的顆粒是初級溶酶體的特殊形式，此種溶酶體含有多種水解酶，包括膠原酶與糖蛋白酶。關于潰瘍酶來源的爭論尚待研究證實。
這種膠原酶理論是蠶蝕性角膜潰瘍的直接原因或是潰瘍的后果，至今尚未完全明確。在其他慢性角膜潰瘍及堿燒傷的角膜上皮內(nèi)，膠原酶的活性也有增高，因而，用膠原酶活性增高來解釋蠶蝕性潰瘍發(fā)生并無特異性。
5.自體免疫說 近十年來的研究表明，蠶蝕性角膜潰瘍病例中的存在著自體免疫現(xiàn)象和免疫病理的證據(jù)，大多數(shù)學者認為本病很可能為一種自體免疫性病變。Schaap（1969）首先應用間接免疫熒光技術在一例蠶蝕性角膜潰瘍病人測出一種對角膜上皮的循環(huán)抗體。Brown(1975)發(fā)現(xiàn)患眼結膜上皮下組織的大量漿細胞，表明為一種抗體依賴作用。此后，又應用直接免疫熒光技術在3例蠶蝕性角膜潰瘍的結膜上皮細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白（IgG，IgM），另外，在2例潰瘍活動病人中找到補體（C3）與免疫球蛋白同時存在。
Mondino等（1978）通過對7例蠶蝕性角膜潰瘍病人的細胞介導自體免疫研究，應用巨噬細胞移動抑制因子試驗證明，其中6例病人對角膜抗原呈陽性反應。這一結果表明，細胞介導與體液自體免疫性蠶蝕性角膜潰瘍中可能起重要作用。
一些學者認為，蠶蝕性角膜潰瘍的免疫現(xiàn)象，抗體的產(chǎn)生很可能是由于在眼組織損傷或感因素的作用下，改變了結膜與角膜的抗原穩(wěn)定性，隨之發(fā)生抗體，而并非真正“自體”免疫，實為縷發(fā)性自體免疫。潰瘍發(fā)展的病理過程是起自角膜上皮的自體免疫溶解，繼而膠原酶釋出，加劇了角膜板層膠原的溶解破壞。
Rahi(1976)提出，蠶蝕性角膜潰瘍中的免疫現(xiàn)象有賴于補體系統(tǒng)的活性作用，活體組織標本內(nèi)有C3存在，故此種免疫反應應歸屬于補體依賴性過敏（Ⅱ型過敏。）
【病理改變】
蠶蝕性角膜潰瘍?yōu)橐环N角膜組織進行性壞死性的病變，常伴有慢性炎癥性改變。潰瘍和組織壞死常局限于角膜的前半層，且潰瘍的緩慢進行與組織的修補過程同時發(fā)生，形成特征性的組織病理學改變。
組織病理所見，潰瘍進行緣主要為白細胞浸潤，大部分為淋巴細胞，少數(shù)將細胞與多核白細胞，偶有嗜酸性細胞。該處角膜增厚，上皮腫脹增生，膠原纖維壞死變性。潰瘍懸緣角膜前彈力膜完整，潰瘍區(qū)角膜前1/3或1/2基質(zhì)與前彈力膜缺失。
愈合的潰瘍區(qū)前彈力膜破壞，角膜基質(zhì)的前1/3～1/2因壞死脫落而喪失，由多數(shù)血管化組織填補。血管周圍在早期有淋巴細胞聚集，后期由纖維代替。不規(guī)則的底面則增厚的上皮細胞（7～10層）覆蓋，其下為一層非薄的疤痕組織。在光學顯微鏡下，該區(qū)域可見大量的淋巴細胞，少數(shù)漿細胞，偶見巨細胞。
深部基質(zhì)層幾乎正常，后彈力膜與內(nèi)皮完整無損。
鄰近潰瘍區(qū)的結膜上皮下組織內(nèi)充滿漿細胞，偶爾出現(xiàn)多核細胞及單核細胞。上鞏膜血管周圍有圓形細胞浸潤，部分肉芽組織增生及鞏膜組織缺損。
細胞浸潤以鄰近潰瘍區(qū)的球結膜膽子密集，向角膜中心及球結膜外圍漸見稀疏。
電子顯微鏡下，某些病變的結膜上皮細胞核內(nèi)出現(xiàn)空泡，上皮細胞間隙存在許多桿狀與球拍狀Birbeck氏顆粒。部分病例還可發(fā)現(xiàn)類漿細胞樣細胞（Russell體）。
近年來蠶蝕性角膜潰瘍的免疫病理研究證明，病變的、結膜活體組織標本中，免疫球蛋白含量增高，IgG普遍增多。Brown等（1976）發(fā)現(xiàn)潰瘍活動期結膜上皮下及上皮組織內(nèi)有免疫球蛋白（IgG，IgM）及補體（C3）聯(lián)合存在，由間接免疫熒光技術證實結膜和角膜上皮內(nèi)有循環(huán)抗體。
上述組織病理及免疫病理的研究結果表明，蠶蝕性角膜潰瘍符合自體免疫或由病毒感染后引起的交叉免疫反應的病理改變及慢性炎癥壞死性的病理改變。
蠶蝕性角膜潰瘍的世界各地均有發(fā)生，有色人種發(fā)病率稍高，黑種人要明顯高于白種人。我國也時有報道，約占補診眼科病例的0.03%。
各年齡均可發(fā)病，地處熱帶的黑人發(fā)病年齡較早，多見青壯年或中年。我國常發(fā)生于壯年和老年人，也有中青年發(fā)病者。文獻記述最小發(fā)病年齡為3～5歲。男性發(fā)病略多，男女患者之比約為3∶2。
大多為單眼發(fā)病，也有部分病例為雙眼同時發(fā)生，不少病例在一眼患病數(shù)年后累及另一眼。國外資料報告雙眼發(fā)生率約占25%，國內(nèi)報告為8～40%。
病程常進行發(fā)展，初起于瞼裂區(qū)角膜緣部，由淺層灰色浸潤發(fā)展成邊緣性潰瘍，并逐漸向角膜中央部匐行擴展。潰瘍早期不易與單純的邊緣性角膜潰瘍相區(qū)別，經(jīng)2～3周后，潰瘍的進行緣出現(xiàn)潛掘狀犁溝與稍隆起的懸邊，呈現(xiàn)蠶蝕性，少數(shù)病例由于角膜周邊進行性發(fā)展而出現(xiàn)輪狀潰瘍區(qū)。潰瘍侵蝕深度約占基質(zhì)層的1/2，常不向深部發(fā)展引起后彈力膜膨出或穿孔者少見。
隨著潛掘狀潰瘍緣向前推進，遺留的潰瘍基底逐漸由來自角膜緣的新生血管性組織和上皮所覆蓋，表面不平，略呈咬鑿狀，間有肉芽組織隆起和散在浸潤小灶。也有病例呈疤痕狀，潰瘍進行緣有一灰白色浸潤線，未累及的角膜保持完整與透明。潰瘍持續(xù)進行，不易為藥物所控制，最終侵蝕整個角膜而致盲。整個病程可達3～9個月。
在裂隙燈下，上述病變過程更為清晰可見，除百有繼發(fā)感染，一般不伴有前房積膿。通常無房水閃光及虹膜炎癥反應。
從病變開始，表現(xiàn)為嚴重主覺癥狀，劇烈的疼痛，畏光，流淚。疼痛常沿三叉神經(jīng)眼支分布區(qū)域放射，局部滴用麻醉劑及口服止痛藥均不易緩解癥狀。嚴重的主覺癥狀常與角膜周圍溫和的充血程度不相稱。
臨床上，有人將蠶蝕性角膜潰瘍發(fā)為兩種不同的類型：
1.惡性型 多見于年輕患者，雙眼發(fā)病，病變呈頑固持續(xù)性進展，主覺癥狀重，潰瘍進展快，常累及鞏膜，穿孔發(fā)生率高，預后差。
2.良性型 多見于老年患者，單眼發(fā)病，病程進展相對較慢，經(jīng)某種手術治療后（如結膜切除或板層角膜移植）?？煽刂撇∽兊倪M展，預后相對較好。
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