糖皮質(zhì)激素抵抗型哮喘
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概述
糖皮質(zhì)激素在哮喘治療中起著非常重要的作用。它能有效地緩解哮喘患者癥狀，減輕氣道炎癥，改善肺功能?？诜瞧べ|(zhì)激素治療哮喘已經(jīng)有60年左右歷史，吸入糖皮質(zhì)激素應(yīng)用也差不多30年，藥物的品種不斷增加。臨床醫(yī)生和哮喘患者應(yīng)用口服糖皮質(zhì)激素已經(jīng)積累了比較多的經(jīng)驗(yàn)，但對(duì)于糖皮質(zhì)激素，特別是吸入糖皮質(zhì)激素在氣道局部發(fā)揮作用的機(jī)制還不是十分清楚，而且大約有0.1%-1%的哮喘患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療效果差。這種現(xiàn)象于1968年首先由Schwartz等報(bào)道，中國(guó)大陸林耀廣報(bào)道了6例哮喘患者經(jīng)大劑量全身糖皮質(zhì)激素治療，但療效很差。上述慢性難于控制的哮喘稱(chēng)為糖皮質(zhì)激素抵抗型哮喘（steroid-resistant asthma, SRA）。SRA患者的生活質(zhì)量通常比較差，醫(yī)療費(fèi)用高。與SRA相對(duì)應(yīng)的是糖皮質(zhì)激素敏感型哮喘（steroid-sensitive asthma，SSA），意思為對(duì)糖皮質(zhì)激素治療效果非常好。臨床上，大多數(shù)患者都是激素敏感型哮喘。
定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)
目前對(duì)于SRA的診斷還未有一個(gè)確切的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。不同標(biāo)準(zhǔn)區(qū)別主要在于應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的劑量和治療持續(xù)時(shí)間。有人認(rèn)為哮喘患者口服潑尼松20mg/d，持續(xù)1周，若其FEV1改變達(dá)不到或超過(guò)30%，則可將潑尼松加量至40mg/d，繼續(xù)治療1周，若其FEV1改善仍達(dá)不到15%則可診斷為SRA。有人認(rèn)為應(yīng)該更簡(jiǎn)單定義，認(rèn)為口服潑尼松40mg/d，持續(xù)1周，若其FEV1改善達(dá)不到15%，則可診斷為SRA。尚有其他定義標(biāo)準(zhǔn)。盡管具體標(biāo)準(zhǔn)不同，但其觀念基本是相同的：（1）哮喘診斷成立，排除其他診斷，排除哮喘合并癥對(duì)肺功能的影響；（2）經(jīng)充分治療而哮喘癥狀仍持續(xù)存在，肺通氣功能監(jiān)測(cè)顯示氣流阻塞（成人FEV1<70%預(yù)計(jì)值，兒童FEV1<80%預(yù)計(jì)值）；（3）頻發(fā)的夜間哮喘發(fā)作；（4）生活質(zhì)量和工作治質(zhì)量明顯低下；（5）對(duì)糖皮質(zhì)激素療效差，即使給予40mg/d或更多的潑尼松龍治療1-2周，患者清晨用支氣管舒張藥前FEV1改善仍小于15%。
在做出SRA診斷以前應(yīng)該特別注意：（1）患者診斷哮喘的根據(jù)充分，因?yàn)槁宰枞苑渭膊。–OPD）、過(guò)度通氣綜合征等有可能被誤診為哮喘；（2）患者沒(méi)有藥物依從性問(wèn)題，因?yàn)橛械幕颊咭驗(yàn)楹ε录に氐牟涣挤磻?yīng)未按照醫(yī)囑用藥；（3）應(yīng)確認(rèn)口服糖皮質(zhì)激素的吸收是正常的，吸入的方法是正確有效的。
分型
SRA的分型一般分為兩種類(lèi)型，原發(fā)性SRA和繼發(fā)性SRA。繼發(fā)性SRA（1型SRA）表現(xiàn)為細(xì)胞核內(nèi)GC與她趴在受體結(jié)合力降低，而受體數(shù)量增加，并且這種異常局限于T細(xì)胞。其原因在于持續(xù)的細(xì)胞因子刺激和炎癥進(jìn)展所致，是后天獲得性的。去除這些刺激因素后，這種異常可逆轉(zhuǎn)，即具有可逆性。原發(fā)性SRA（2型SRA）表現(xiàn)為細(xì)胞核內(nèi)受體數(shù)量明顯減少，而受體與糖皮質(zhì)激素結(jié)合力正常，并且這種異常并不局限于T細(xì)胞。其原因與細(xì)胞因子刺激和炎癥進(jìn)展無(wú)關(guān)，是原發(fā)性改變和不可逆的。SRA患者中大多數(shù)屬于1型，僅少數(shù)是2型。
2型SRA由于終末器官對(duì)皮質(zhì)醇的抵抗，導(dǎo)致皮質(zhì)醇和促腎上腺激素（ACTH）水平升高，升高的ACTH刺激腎上腺，使雄激素和鹽皮質(zhì)激素生成過(guò)多，臨床上除哮喘外還有男性化、不育、痤瘡、性早熟等雄激素過(guò)多的表現(xiàn)以及高血壓、低血鉀和代謝性堿中毒等鹽皮質(zhì)激素增多的表現(xiàn)。1型SRA，由于在確診早期應(yīng)用較大劑量的糖皮質(zhì)激素治療，臨床上除哮喘外往往還有皮質(zhì)醇過(guò)多的表現(xiàn)。
發(fā)病機(jī)制
目前SRA的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，可能的機(jī)制有：糖皮質(zhì)激素受體β亞單位表達(dá)增高、激活蛋白-1表達(dá)增高、熱休克蛋白90的異常、其他一些細(xì)胞因子的作用、大劑量β2受體激動(dòng)劑的運(yùn)用等。
西醫(yī)治療
SRA的早期診斷極為重要，這不但有利于改善和控制患者的癥狀，而且有助于避免和減少激素的不良反應(yīng)。從理論上講，2型SRA是原發(fā)性的、不可逆的激素抵抗，因此應(yīng)及時(shí)、果斷地講糖皮質(zhì)激素減量或停用，而繼續(xù)使用足量的支氣管擴(kuò)張藥。但臨床醫(yī)生往往不敢冒昧讓2型SRA患者停用糖皮質(zhì)激素，原因目前2型SRA的診斷基本上是臨床診斷，沒(méi)有黃金標(biāo)準(zhǔn)。而且這些患者氣道炎癥非常嚴(yán)重，臨床醫(yī)師仍寄希望于皮質(zhì)激素發(fā)揮抑制氣道炎癥的作用，因?yàn)槟壳吧袩o(wú)其他更強(qiáng)的藥物能夠取代糖皮質(zhì)激素的抗炎作用。此外，SRA與SSA之間還存在相互轉(zhuǎn)換的希望。但無(wú)論如何，不管1型還是2型SRA，治療的關(guān)鍵在于調(diào)整、減免激素的用量。特別是口服皮質(zhì)激素的用量，縮短療程。因此有四個(gè)基本原則應(yīng)當(dāng)考慮：(1)應(yīng)盡量避免激發(fā)和誘發(fā)因素的刺激；（2）盡量采用吸入途徑治療；（3）采用非類(lèi)固醇藥物的糖皮質(zhì)激素替換療法；（4）同時(shí)治療伴隨疾病。
（一）脫離變應(yīng)原的接觸：脫離變應(yīng)原接觸對(duì)哮喘控制的價(jià)值一直有爭(zhēng)論，然后，職業(yè)性哮喘患者在脫離致敏變應(yīng)原或改善工作環(huán)境以后，對(duì)哮喘癥狀的控制效果似乎是肯定的。因此對(duì)任何職業(yè)性哮喘的治療的重要措施之一是脫離變應(yīng)原的接觸。避免誘發(fā)因素的刺激也是行之有效的辦法。
（二）糖皮質(zhì)激素替代療法：皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期不良反應(yīng)和皮質(zhì)激素治療失敗成為抗炎替代治療的依據(jù)。替代治療的目的在于改善哮喘控制并允許減少口服激素的劑量。至今已經(jīng)進(jìn)行臨床研究的藥物包括甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、三乙酰夾竹桃霉素和金制劑等。其他的藥物包括白三烯拮抗劑、靜脈用免疫球蛋白、羥氯喹、氨苯砜等。卞濤等研究證明利多卡因霧化吸入治療SRA有效，而且可以減少口服激素的劑量。霧化吸入激素效果好，由于局部作用，副作用小，對(duì)SRA患者有較好的療效。
中醫(yī)治療
中醫(yī)益氣養(yǎng)陰湯等對(duì)SRA患者有一定療效。
參考文獻(xiàn)
《哮喘病的治療》殷凱生主編
《支氣管哮喘：基礎(chǔ)與臨床》鐘南山主編
《哮喘病學(xué)》李明華主編
《現(xiàn)代哮喘病學(xué)》林耀廣主編
卞濤等. 利多卡因受控定量霧化吸入治療激素抵抗型哮喘的研究. 臨床內(nèi)科雜志2004年6月底21卷第6期
馮新格等. 激素抵抗型哮喘發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展. 中國(guó)新藥與臨床雜志 2000年6期
張秋等. 益氣養(yǎng)陰湯治療激素抵抗型哮喘32例. 現(xiàn)代診斷與治療 2003年3期
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