糖皮質(zhì)激素依賴性哮喘
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概述
目前公認(rèn)糖皮質(zhì)激素是控制炎性介質(zhì)唯一有效的措施，也是治療支氣管哮喘最有效的藥物。糖皮質(zhì)激素依賴性哮喘(SD)是指哮喘對(duì)糖皮質(zhì)激素（GC）的治療有效，但當(dāng)GC減少至某一劑量時(shí)哮喘即復(fù)發(fā)，必須長(zhǎng)期使用一定量的口服激素才能控制癥狀的一類哮喘。由于長(zhǎng)期應(yīng)用口服激素會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、向心性肥胖、易感染、影響生長(zhǎng)發(fā)育等嚴(yán)重副作用，使得部分患者治療依從性差，哮喘癥狀容易復(fù)發(fā)，容易出現(xiàn)并發(fā)癥，多年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者努力尋求各種有激素樣作用，而少激素副作用的藥物和方法，以期替代激素抑制或減少激素用量，這就是所謂的“激素節(jié)制療法”。
患病率
目前對(duì)SD哮喘尚缺乏發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)資料，但在臨床上并不少見，估計(jì)能夠占哮喘患者的10%左右。
發(fā)病機(jī)制
SD哮喘的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，有些人認(rèn)為患者可能存在體內(nèi)GC代謝過快，或GC吸收障礙，部分患者激素受體缺陷或異常，產(chǎn)生原發(fā)性激素抵抗，也有可能是細(xì)胞功能缺陷，使用激素不能一直單核細(xì)胞核T淋病細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放以及B細(xì)胞介導(dǎo)的抗原抗體反應(yīng)，從而產(chǎn)生更多活化的T淋巴細(xì)胞和B細(xì)胞
臨床表現(xiàn)
SD患者一般哮喘病史較長(zhǎng)，有糖皮質(zhì)激素減量到某一劑量哮喘復(fù)發(fā)的病史，患者可因長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素而出現(xiàn)滿月臉、水牛背、骨質(zhì)疏松、皮膚痤瘡等表現(xiàn)，患者年齡在40歲以上，非特應(yīng)性哮喘，有哮喘家族史和吸煙史，有慢性鼻炎和鼻息肉是成人SD發(fā)生的高危因素。
診斷
一般認(rèn)為每日至少應(yīng)用相當(dāng)于口服潑尼松5mg以上劑量才能控制癥狀，并且持續(xù)一年意思是的哮喘可診斷為SD哮喘。也有人認(rèn)為口服潑尼松應(yīng)在10mg以上才可診斷。
西醫(yī)治療
在開始治療前需要明確SD診斷，除外一些潛在的導(dǎo)致GC治療不敏感的因素，比如患者治療的依從性差，不遵守治療方案，或引起哮喘加重的刺激因素未除外，比如室內(nèi)過敏源、職業(yè)性致敏因素，或者存在潛在的哮喘加重因素。此外還需要除外一些類似SD哮喘疾病。SD哮喘患者治療方法較多，效果較為滿意，但迄今尚沒有一種方法可以完全取代激素的地位和作用，某些方法因價(jià)格昂貴，或技術(shù)性強(qiáng)，臨床實(shí)行有一定難度。由于SD哮喘對(duì)GC治療敏感，故在用大劑量GC治療癥狀緩解后，應(yīng)堅(jiān)持最低GC維持量治療，并與下列藥物合用以減少GC的用量，減少和避免GC的副作用以及其他一些并發(fā)癥。
1.延長(zhǎng)GC清除的藥物 目前發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素比如紅霉素、阿奇霉素等不僅有抗菌作用，對(duì)哮喘慢性氣道炎癥也具有一定的抗炎作用，抑制支氣管粘液腺的分泌，降低茶堿清除率，延遲皮質(zhì)激素的排泄，刺激腎上腺?gòu)亩T發(fā)類固醇，故可能有助于治療道病變，對(duì)于難治性哮喘可減少激素的用量。但也有人認(rèn)為這些藥物減少激素用量的作用只不過是延長(zhǎng)了激素的半衰期，相當(dāng)于增加了口服糖皮質(zhì)激素的劑量，并不能防止糖皮質(zhì)激素的副作用，故不推薦用于SD哮喘患者。目前是否有用，尚存在爭(zhēng)論，臨床醫(yī)生可以酌情考慮。
2.霧化吸入激素 霧化吸入副作用很小，局部作用較大，李明華等認(rèn)為每日吸入二丙酸倍氯米松（BDP）氣霧劑800μg，可使大多數(shù)中重度哮喘患者的病情得以控制。避免長(zhǎng)時(shí)間口服激素的副作用。激素依賴性患者能否停用激素取決于日服量，有研究表明，如果日服量強(qiáng)的松少于7.5mg，停服率為83%，如果超過10mg，則停藥困難。
3.免疫抑制劑 比如氨甲喋呤、環(huán)孢菌素、羥氯喹等，粱德余等使用小劑量環(huán)磷酰胺治療SD哮喘40例，無一例無效。一般而言，GC的副作用與GC的使用連續(xù)時(shí)間和總量顯著相關(guān)，每天長(zhǎng)期服用氫化潑尼松大于7.5mg（高于生理水平）時(shí)，GC的副作用才會(huì)成為問題。因此，免疫抑制劑的應(yīng)用僅限于難以接受大劑量GC治療的患者。應(yīng)用免疫抑制劑隨著療效的增加，隨之而來的是毒性的代價(jià)，但小劑量使用可避免或減少其毒副作用，臨床使用這些藥物必須仔細(xì)斟酌。但也有人認(rèn)為，只要嚴(yán)格掌握免疫抑制劑的適應(yīng)癥，小劑量免疫抑制劑是有助于SD患者的治療的。
4.靜脈免疫球蛋白（IVIG） IVIG與GC合用治療SD哮喘可以減少GC的用量，并且其副作用較小。但減少GC的用量作用有限，而且價(jià)格昂貴。
5.白三烯拮抗劑 白三烯是前列腺素代謝產(chǎn)物，也是過去稱為慢反應(yīng)物質(zhì)的重要組成部分，可以引起支氣管痙攣、血管滲透性增加和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。雖然GC具有廣泛的生物活性，但并不能減少氣道中白三烯水平，因此，GC與白三烯拮抗劑合用具有疊加左右，并且二者合用治療SD哮喘可以減少GC的用量，可以用于SD哮喘治療。
6.酮替芬 酮替芬具有穩(wěn)定肥大細(xì)胞和炎性細(xì)胞膜，拮抗組胺、白三烯、血小板活化因子等炎性遞質(zhì)而發(fā)揮平喘抗炎效應(yīng)。，對(duì)SD哮喘患者可以減少糖皮質(zhì)激素用量，一般在用藥后12周效果最佳。由于酮替芬對(duì)兒童中樞抑制作用不明顯，1周歲以上兒童可給予與成人相同的劑量，因而對(duì)兒童哮喘的療效優(yōu)于成人。
7.色甘酸鈉 色甘酸鈉是一種問世較早的吸入用防止哮喘的藥物，它具有抗氣道變應(yīng)性炎癥效應(yīng)，可抑制變應(yīng)原誘發(fā)的速發(fā)相和遲發(fā)相哮喘反應(yīng)，并可降低支氣管高反應(yīng)性。對(duì)SD哮喘可能減少激素用量。
8.呋塞米 呋塞米吸入對(duì)支氣管粘膜具有保護(hù)作用。這與其抑制肥大細(xì)胞，上皮細(xì)胞以及神經(jīng)纖維對(duì)CL-的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或增加支氣管舒張物質(zhì)釋放有關(guān)。它可以使長(zhǎng)期依賴激素的哮喘患者減少激素用量或脫離激素。
9.霧化吸入利多卡因 國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在行纖維支氣管鏡檢查時(shí)做局麻的利多卡因，可使哮喘患者的支氣管肺泡灌洗液中出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞活性抑制物，為了驗(yàn)證利多卡因?qū)χ匕Y哮喘患者有明顯的抗嗜酸性粒細(xì)胞作用和是否可減少激素用量，相關(guān)研究人員做了試驗(yàn)，結(jié)果認(rèn)為利多卡因霧化是治療慢性哮喘的有效途徑，能有效減少或終止糖皮質(zhì)激素治療，且無明顯毒副作用。其機(jī)制可能是利多卡因刺激人體產(chǎn)生某些抑制物，抑制嗜酸性粒細(xì)胞氧化作用和多種細(xì)胞因子活性。
10.胸導(dǎo)管引流 國(guó)內(nèi)朱鑒等報(bào)道，對(duì)200例嚴(yán)重激素依賴性哮喘患者行胸導(dǎo)管引流治療，結(jié)果術(shù)后5-6年治愈36例，顯效55例，總有效率超過45%，其機(jī)制是部分炎癥介質(zhì)隨引流排除，削弱了氣道高反應(yīng)性，調(diào)劑了多種受體功能及機(jī)體免疫狀態(tài)。但也有人認(rèn)為這種做法并不可取。尚有爭(zhēng)議。
中醫(yī)治療
烏梅丸湯劑、六味地黃丸加減、參蛤加味散等對(duì)激素依賴性激素治療可能有一定療效，但中醫(yī)藥也未能很好控制激素依賴性哮喘。
參考文獻(xiàn)
《支氣管哮喘：基礎(chǔ)與臨床》鐘南山主編
《哮喘病學(xué)》李明華主編
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王秀梅等. 激素依賴性哮喘的藥物治療進(jìn)展. 中國(guó)綜合臨床
梁德余. 小劑量免疫抑制劑治療激素依賴性哮喘40例療效觀察
中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì). 支氣管哮喘防治指南. 中華結(jié)核和呼吸雜志
崔紅生等. 烏梅丸治療激素依賴性哮喘的療效機(jī)理及臨床應(yīng)用. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)
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