鹽酸吉西他濱
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通用名：鹽酸吉西他濱 gemcitabine hydrochloride
藥物類別：抗代謝藥
分子式成分：2-脫氧-2，2-鹽酸二氟脫氧胞苷（β-異構(gòu)體）
目錄 |
藥理毒理
本品是細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細(xì)胞，即S期細(xì)胞，在一定條件下，可以阻止G1期向S期的進展；它對各種培養(yǎng)的人及鼠腫瘤有明顯的細(xì)胞毒活性，其抗癌活性與抗藥的方式有關(guān)，如每天給藥會導(dǎo)致動物死亡，而抗癌活性很少，當(dāng)每3～4d給1次藥，在非致死量時，對鼠的多種腫瘤均有很好的抗癌活性。吉西他濱作為一種前藥在細(xì)胞內(nèi)是脫氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下轉(zhuǎn)化成下列代謝物：吉西他濱一磷酸鹽（dFdCMP）、吉西他濱二磷酸鹽（dFdCDP）和吉西他濱三磷酸鹽（dFdCTP）其中dFdCDP和dFdCTP為活性產(chǎn)物。dFdCDP抑制核糖核苷酸還原酶，從而減少了DNA合成的修復(fù)所需的脫氧核苷酸的量（尤其是dCTP），低水平的dCTP逆轉(zhuǎn)了脫氧苷激酶正常的負(fù)反饋抑制，導(dǎo)致dFdCTP更多的積聚。同時dFdCDP抑制了dCTP誘導(dǎo)的脫氧胞氨酶對dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫酶，從而使更多的dFdCMP轉(zhuǎn)化成活性代謝物dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫氨酶，從而使更多的dFdCMP轉(zhuǎn)化成活性代謝物dFdCDP，dFd-CTP而dFdCTP則與dCTP競爭結(jié)合進入DNA鏈，插入至DNA鏈中脫氧胞苷的位點，并允許鳥苷與其配對,吉西他濱分子就被此鳥苷“掩蔽”使其免受核糖核酸外切酶的移除修復(fù)，然后DNA鏈合成停止，進而DNA斷裂、細(xì)胞死亡?！ ?/p>
臨床評價
非小細(xì)胞肺癌的罹患率約占全部肺癌的75%～80%，采用本品單一藥物或合并其他藥物治療無法手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌時，整體反應(yīng)率為14%～58%，如果單獨使用本品，約18%～26%的患者會呈現(xiàn)客觀的療效反應(yīng)，反應(yīng)期為3.3～12.7月,存活期中數(shù)為6.2～12.3月;本品并用順鉑的療效更好,反應(yīng)率為26%～54%,存活期中數(shù)為10.4～15.4月,某些研究治療1年后仍有35%～61%的患者存活,非小細(xì)胞肺癌的主要疾病癥狀如咳嗽、吐血、肋膜積水，改善率為22%～89%。此外，由第一軍醫(yī)大學(xué)南方醫(yī)院、上海醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院等5家醫(yī)院組成的臨床研究協(xié)作組，對本品治療非小細(xì)胞肺癌的療效及毒性進行驗證，共入選69例非小細(xì)胞肺癌患者，分為本品單藥治療組（21例）與本品全并順鉑治療組（48例），研究結(jié)果表明：西吉他濱單藥治療組中19例能評價療效，6例獲PR（31.5%）,總緩解率31.5%,中位存活期為4.4月。本組病例不良反應(yīng)輕微,僅5%患者發(fā)生Ⅲ度的白細(xì)胞下降及惡性嘔吐。對照組中41例可評價療效，23例獲PR（56.1%）,總緩解率56.1%中位存活期8.8月,主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和惡性嘔吐,約1/3患者分別Ⅲ～Ⅳ度的惡性嘔吐和骨髓抑制。據(jù)國外報道，除非小細(xì)胞肺癌之外，吉西他濱還對胰腺癌呈現(xiàn)客觀的療效。在一項與胰腺癌相關(guān)的研究中，以臨床效益反應(yīng)作為主要的療效指標(biāo)。當(dāng)患者持續(xù)4周以上出現(xiàn)1種以上的臨床改善（疼痛程度降低一半以上、止痛劑使用減少一半以上，日常生活能力與體重增加）且其他項目都沒有再惡化時，即被認(rèn)為具備臨床效益反應(yīng)。該研究以吉西他濱（G組）或氟尿嘧啶（F組）做為第一線治療，兩組各63例。符合上述標(biāo)準(zhǔn)之臨床效益反應(yīng)者，G組有14例（22%），F(xiàn)組有3例（5%）。中數(shù)存活期G組為6個月，F(xiàn)組為4個月。1年以后，G組有18%的患者存活，F(xiàn)組只有2%的患者存活。
藥動學(xué)
本品在靜注后，很快分布到體內(nèi)各組織，輸注時間越長，分布體積就越廣、越深入，半衰期也就越長。在短時間的輸注下，本品的t1/2約為32～94min；在結(jié)束輸注5min內(nèi)，本品的血漿峰濃度為3.2～45.5μg/ml;本品僅有少數(shù)與蛋白質(zhì)結(jié)合，能被胞苷脫氨酸在肝臟、腎、血液和其他組織中快速、完全的代謝，只有不到10%的原藥與代謝物從尿中排泄；它的總清除率為29.2～92.2L/(h.m2)與性別、年齡有關(guān)（個體差異為52.2%）。
適 應(yīng) 癥：局部晚期或已轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實體腫瘤?！ ?/p>
不良反應(yīng)
①血液系統(tǒng)：有骨髓抑制作用，可出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞降低和血小板減少。
血管：與周圍性血管炎和壞疽相關(guān)的臨床表現(xiàn)報告極少。
②胃腸道；約1/3的患者出現(xiàn)惡心和嘔吐反應(yīng)，20%的患者需要藥物治療，且容易用抗嘔吐藥物控制。有腹瀉和粘膜炎樣口腔毒性的報告。
③腎臟：約1/2的患者出現(xiàn)輕度蛋白尿和血尿，有部分病例出現(xiàn)不明原因的腎衰，未觀察到累積性的腎臟毒性。
肝臟：可觀察到肝功能指標(biāo)的變化，包括谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶的升高，而膽紅素水平變化少有報告。肝功能異常十分常見，但往往為輕度和一過性的，極少數(shù)需終止化療。盡管如此，肝功能受損比如應(yīng)謹(jǐn)慎使用吉西他濱。
肺：用藥數(shù)小時內(nèi)病人可能會發(fā)生呼吸困難。這種呼吸困難常常持續(xù)短暫、癥狀輕，很少要減少用藥劑量，大多無需特殊治療即可消失，發(fā)病機制不清。在使用吉西他濱治療期間，有發(fā)生肺水腫、間質(zhì)性肺炎和不明原因的成人呼吸窘迫綜合癥的病例報告，一旦發(fā)生，應(yīng)停止使用，早期采用支持治療措施可能有助于緩解病情。
心臟：有低血壓的病例報告。有的研究報告有心肌梗塞、充血性心力衰竭及心律失常，特別是室上性心律失常。水腫/周圍性水腫報告十分常見。
④過敏：約25%的患者出現(xiàn)皮診，10%的患者出現(xiàn)瘙癢，少于1%患者可發(fā)生支氣管痙攣。
若已知患者對吉西他濱過敏則不應(yīng)再給藥
⑤其他：約20%的患者有類似于流感的表現(xiàn)；水腫/周圍性水腫的發(fā)生率約30%；脫發(fā)、嗜睡、腹瀉、口腔毒性及便秘發(fā)生率則分別為13%，10%，8%，7%和6%。
用法用量
①成人使用本品推薦劑量為1000mg/m2，靜脈滴注30min，1次/周，連續(xù)3周，隨后休息1周，每4周重復(fù)1次，依據(jù)患者的毒性反應(yīng)相應(yīng)減少劑量。
②65歲以上的高齡患者耐受未見變化，不需要調(diào)整劑量?！ ?/p>
注意事項
①對本藥過敏的患者禁用。
②孕婦及哺乳期婦女避免使用。
③肝、腎功能損害的患者應(yīng)慎用。
④與其他抗癌藥配伍進行聯(lián)合或者序貫化療時，應(yīng)考慮對骨髓抑制作用的蓄積。
⑤滴注藥物時間的延長和增加用藥頻率可增大藥物的毒性，需密切觀察，包括實驗室的監(jiān)測。
⑥本品可引起輕度困倦，患者在用藥期間應(yīng)禁止駕駛和操縱機器。
規(guī)格與價格：1g/支；1606元/支
生產(chǎn)單位：江蘇豪森藥業(yè)
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