醫(yī)院藥學(xué)/藥物的吸收

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醫(yī)院藥學(xué)

生物藥劑學(xué)
- 生物藥劑學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
- 藥物的吸收
- 藥物的分布
- 藥物的代謝
- 藥物的腎排泄
- 劑型與療效

藥物被機(jī)體攝取的過(guò)程為吸收，即是：藥物從用藥倍位進(jìn)至循環(huán)系統(tǒng)的過(guò)程。藥物的吸收倍位有胃、腸以及口腔、直腸及皮膚等。

（一）消化道吸收

1．消化道上皮細(xì)胞細(xì)胞膜（生物膜）由于藥物在消化道內(nèi)是透過(guò)上皮細(xì)胞而吸入循環(huán)系統(tǒng)，故上皮細(xì)胞膜的性質(zhì)決定藥物吸收的難易。

2．藥物吸收機(jī)制

（1）被動(dòng)擴(kuò)散（passivediffuson）脂溶性藥物由被動(dòng)擴(kuò)散透過(guò)生物膜，由高濃度區(qū)到達(dá)低濃度區(qū)不需要消耗能量。服藥以后，胃腸液中濃度高，細(xì)胞漿液內(nèi)濃度低，藥物能被動(dòng)擴(kuò)散通過(guò)，又以同樣機(jī)理轉(zhuǎn)運(yùn)到血液而吸收。被動(dòng)擴(kuò)散可用Fick第一定律解釋。dc/dt=k△c=k(C1?/FONT>C2)C1和C2是膜兩側(cè)的藥物濃度，k是比例常數(shù)，比例常數(shù)k包括擴(kuò)散系數(shù)、藥物穿透的面積和生物膜厚度。

（2）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetranqporticarrier-mediatedtransport）一些機(jī)體所必須的物質(zhì)，如單糖、氨基酸等，是借助于載體的幫助，能從濃度濃度處往濃度高處逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。載體量是有限的，在吸收部位，藥物達(dá)到某一臨界濃度時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)變成飽和，濃度再大也不能加快藥物的吸收速度；而不像被動(dòng)力擴(kuò)散，其吸收速度與濃度成正比，對(duì)主動(dòng)吸收的藥物可能存在某上最適劑量，超過(guò)此劑量不會(huì)有更高的治療效應(yīng)。這種轉(zhuǎn)動(dòng)需要消耗能量。

（3）促進(jìn)擴(kuò)散（facilitateddiffusion）有相當(dāng)多的物質(zhì)，如一些非脂溶性物質(zhì)或親水性物質(zhì)借助于細(xì)胞膜上載體物質(zhì)的幫助，從高濃度向低濃度區(qū)擴(kuò)散，也不需要消耗能量。擴(kuò)散速度取決于膜兩側(cè)濃度差。與被動(dòng)擴(kuò)散的區(qū)別在于它借助于膜上載體的結(jié)合或釋放而擴(kuò)散的。

（4）膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)（poretransport）能通過(guò)上皮細(xì)胞的細(xì)孔（平均半公式為4A）那樣大小的物質(zhì)則可穿過(guò)這種沖滿水的細(xì)孔而被吸收，膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)的吸收速度，受藥物分子或離子的大小、濃度以及水的吸收速度影響。綜一所述，多數(shù)藥物的吸收屬于“被動(dòng)擴(kuò)散”，故胃腸道上皮細(xì)胞對(duì)這些藥物起著脂溶性屏障的作用，其中脂溶性藥物通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散而吸收，非脂溶性藥物的擴(kuò)散通過(guò)屏障則相當(dāng)困難。

3．消化道生理及藥物吸收

（1）消化道及其pH值：藥物口服后通過(guò)胃腸道時(shí)，其不同表面特性的解剖區(qū)域會(huì)影響藥物的吸收速率。胃腸道組成有三大部分：胃、小腸及大腸。藥物口服后首先接觸的是胃，胃的表面積有限，pH值變化很大，純胃液的pH＜，當(dāng)胃液分泌入胃腸腔受到稀釋與食物的影響后，其pH即改變?yōu)?~3。一般空腹時(shí)可降低pH1.2~1.8，食后，正常人的胃內(nèi)容物可上升到pH3~5。某些藥物及食物可能對(duì)胃液的分泌或中和胃液影響特別大，如抗膽堿藥阿托品和普魯本辛，脂肪及脂肪酸等均能抑制胃液分泌，制酸藥則使pH升高。有胃中的pH環(huán)境下，弱酸性藥很容易吸收。

（2）胃排空速率與藥物吸收：在胃腸中幾乎不吸收而在腸內(nèi)吸收的藥物，其療效的出現(xiàn)決定于藥物離開(kāi)胃進(jìn)入十二指腸的速率，需要立即止痛的藥物如何待因，延遲胃的排空將延遲鎮(zhèn)痛作用的開(kāi)始，對(duì)有些受胃酸和胃酶活性影響不穩(wěn)定的藥物，胃的排空緩慢也影響藥物的有效性，如芐青霉素的降解程度決定于它在胃內(nèi)停留時(shí)間，在胃酸條件下能解離為離子的胺類藥物及包腸衣制劑等胃空速率對(duì)療效的開(kāi)始是十分重要的。

4．藥物理化性質(zhì)對(duì)吸收的影響

（1）藥物的解離常數(shù)與脂溶性的影響：前面已講過(guò)消化道上皮細(xì)胞膜具有脂質(zhì)膜的特性，這樣就對(duì)非離子性的有機(jī)弱酸和有機(jī)堿易吸收，離子型難吸收。非離子型與離子型的比例與環(huán)境pH直接相關(guān)。同時(shí)，吸收速率又與油/水分配系數(shù)有關(guān)。一般是脂溶性愈強(qiáng)吸收愈好，這種關(guān)系稱為pH—分配學(xué)說(shuō)。溶液中非離子組分是藥物的解離常數(shù)與消化道腔液pH的函數(shù)。其關(guān)系可用Hendessen-Hasselbalch緩沖方程式表示。

（2）溶出速率：藥物以片劑、膠囊劑、顆粒劑或混懸劑口服，或用植入片或混懸劑肌注，其吸收過(guò)程為：固體藥物→崩解→溶解→生物膜→吸收。溶出速率的理論依據(jù)是NoysWhitney的擴(kuò)散溶解理論。

（3）多晶型：化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，可因結(jié)晶條件不同而得到不同的晶型這種現(xiàn)象稱為多晶型。有機(jī)化合物的多晶型現(xiàn)象極為普遍。例如38種巴比妥藥物中有63%有多晶型；48種甾體化合物有67%有多晶型。晶型不同，它們的物理性質(zhì)如密度、熔點(diǎn)、溶解度和溶出速度均有不同。在一定溫度與壓力下，多晶型中只有一種是穩(wěn)定型其熵值最小，熔點(diǎn)最高，溶解度最小，化學(xué)穩(wěn)定性好，其他晶型為亞穩(wěn)定型，它們最終可轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型。亞穩(wěn)定型的熵值高、熔點(diǎn)低、溶解度大，故溶出速度也較快。因此可因晶型不同而呈不同的生物利用度，為較晶型，而穩(wěn)定晶型藥物往往低效甚至無(wú)效。

5．藥物在消化道中的穩(wěn)定性藥物不僅在貯藏期應(yīng)有足夠的穩(wěn)定性，且應(yīng)在胃腸液中保持穩(wěn)定，由于胃腸液中的消化酶或pH的作用可導(dǎo)致某些藥物的活性減低或失效。

（二）口腔吸收

1．口腔的生理特點(diǎn)口腔粘膜上皮是多層扁平上皮細(xì)胞，僅舌表面及口唇部有角化現(xiàn)象?？谇徽衬し植贾S多血管，在粘膜內(nèi)層形成大血管網(wǎng)，口腔吸收后，藥物通過(guò)頸內(nèi)靜脈到達(dá)心臟。隨血液循環(huán)由全身分布，不存在胃腸道吸收后遇到的首過(guò)作用，口腔每天分泌1~2升唾液，其平均pH為6左右。

2．口腔的藥物吸收口腔粘膜上皮細(xì)胞膜也由脂質(zhì)體構(gòu)成，故能充許脂溶性藥物通過(guò)，其吸收屬于被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)制，與分配系數(shù)很有關(guān)系?？谇唤o藥法可將舌下片放于舌下，也有將口腔片置于面頰與齒之間，這些片劑中的藥物被唾液溶解后，通過(guò)口腔粘膜吸收，對(duì)于胃酸中滅活或首過(guò)作用大不宜口服的藥物，應(yīng)考慮從口腔吸收。如硝酸甘油是一種酯，認(rèn)為口服后能水解，以致到達(dá)循環(huán)這前即失效，另一方面也因硝酸甘油脂溶性好，口腔吸收的速度快，能迅速秦效解除心絞痛，故以口腔給藥最為適宜。

（三）直腸吸收

1．直腸的解剖與生理直腸是大腸的末端，長(zhǎng)約20cm，直腸粘膜表面無(wú)絨毛，皺褶少，故直腸不是藥物吸收的合適部位，但近肛門端血管豐富，故也是某些劑型如栓劑、灌腸劑的特殊用藥部位，吸收效果良好。藥物從直腸吸收主要有兩條途徑：一條是通過(guò)直腸上靜脈經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟進(jìn)行代謝后再循環(huán)至全身；另一條是通過(guò)直腸中靜脈和直腸下靜脈及肛管靜脈繞過(guò)肝臟直接進(jìn)入血液大循環(huán)。關(guān)于栓劑中藥物的吸收情況，據(jù)放射性同位素研究報(bào)道，當(dāng)栓劑塞入距肛門口約2cm處，其所含藥物可不經(jīng)過(guò)肛門系統(tǒng)而吸收總給藥量的50~75%；硫酸鋇栓劑經(jīng)X射線透視發(fā)現(xiàn)，當(dāng)該栓劑距肛門口約6cm處時(shí)，藥物在此倍位的吸收，大部分要經(jīng)上直腸靜脈進(jìn)入門一肝系統(tǒng)。所以栓劑中藥物吸收與其塞入直腸的深度有關(guān)，應(yīng)距肛門口約2cm處為妥，這樣吸收的藥物在一半以上可避免肝臟首過(guò)作用。

2．直腸的藥物吸收

（1）脂溶性與解離度：直腸粘膜是類脂膜，藥物在直腸中的吸收也是通過(guò)類脂膜與微孔途徑吸收，藥物從直腸的消失符合一級(jí)速度式，故直腸吸收也屬被動(dòng)擴(kuò)散。直腸粘膜的pH值對(duì)藥物的吸收速度起重要作用，但一般直腸液的pH約為7.4，且沒(méi)有緩沖能力，故藥物進(jìn)入直腸后的pH值變到能增加未解離藥物所占的比例量，就極其可能其增加藥物的吸收。

（2）藥物的溶解度與粒徑：藥物的溶解度對(duì)直腸的吸收有一定影響，溶解度小的藥物，因直腸中的分泌量較少，藥物溶解量少，吸收也少，藥物水溶性較大時(shí)，吸收也增加。藥物的基質(zhì)中不溶而呈混懸分散狀態(tài)時(shí)，其離子大小能影響吸收。如阿斯匹林栓劑，當(dāng)一種阿斯匹林如過(guò)800~100目篩的粉末，平均粒徑為163μm，比表面積為320cm²/g時(shí)，另一種大粒的阿斯匹林相比，后者每13粒重600mg，其比表面積只有12.5cm²/g，這兩種栓劑經(jīng)健康受試者使用后12小時(shí)，粉末制的栓劑其總水楊酸鹽排泄累積量為大粒的15倍。

（3）栓劑基質(zhì)的影響：栓劑給藥后，首先藥物從栓劑擴(kuò)散面的基質(zhì)中釋放出來(lái)，分散或溶解到周圍的水性體液中，方能被粘膜吸收而產(chǎn)生療效，用作全身治療的栓劑，要求藥物從基質(zhì)中迅速釋放出來(lái)，而基質(zhì)對(duì)藥物釋放有一定影響。栓劑中藥物吸收的限速過(guò)程是基質(zhì)中藥物釋放到水性體液這一步。所以藥物從基質(zhì)中釋放的快，可產(chǎn)生較快而強(qiáng)烈的作用，反之則作用緩慢而持久。由于基質(zhì)種類和性質(zhì)的不同，釋放藥物的速度和對(duì)藥物影響的機(jī)理亦不同。

（四）注射吸收注射劑除有時(shí)作關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射或神經(jīng)阻斷以發(fā)揮局部作用外，通常無(wú)論在新藥研制以及臨床各階段中多用于發(fā)揮全身作用。有些藥物或因在消化道分解，或因本質(zhì)上難以吸收，只能采用注射給藥；相反，也有不少藥物不適于注射。

1．給藥部位與吸收途徑從給藥方法上注射劑與其它給藥方法的不同點(diǎn)之一是，注射操作需用注射針刺入組織內(nèi)部，從而產(chǎn)生損傷，無(wú)論肌肉注射或皮下注射，在注射部位附近都有充分的血液或淋巴液循環(huán)，從而可以預(yù)測(cè)吸收快，注射的藥物一旦分布到結(jié)締組織后，即向循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行。

2．影響吸收因素除藥物分子和生物膜的物理化學(xué)性質(zhì)外，還有種種因素影響吸收的速度。如給藥部位的選擇，藥物的濃度，熱力學(xué)活性等對(duì)吸收速度均有重要關(guān)系。

（1）藥物吸收因素：藥物分子本身以及注射劑劑型本身的理化性質(zhì)，常常影響藥物的吸收，作為藥物固有的屬性，首先是它的分子量，藥物分子量越大吸收愈慢，分子量相當(dāng)大的藥物，通過(guò)毛細(xì)血管壁細(xì)孔或?qū)嵸|(zhì)部分均有困難，只能以淋巴部位作為主要吸收途徑，而淋巴循環(huán)要比血循環(huán)慢得多，淋巴流速只有血漿流速的萬(wàn)分之一。

（2）生理因素：血流的變化對(duì)注射倍位的藥物吸收影響很大，前述理化性質(zhì)的影響，大多是血流維持恒定的情況下所體現(xiàn)的。如果某些原因引起血流變化時(shí)，則理化因素被掩蓋。血流與吸收的關(guān)系是在血流量大時(shí)吸收速度基本固定，吸收的限速過(guò)程不是血流速度，而是藥物的擴(kuò)散。但當(dāng)血流慢時(shí)，則血流速度變?yōu)橹饕蛩亍?/p>

（五）皮膚吸收皮膚經(jīng)常受到許多化學(xué)和物理作用的侵襲，當(dāng)某些合成化學(xué)品，有毒氣體和液體、化妝品和藥物滲入皮膚時(shí)會(huì)產(chǎn)生局部或全身毒性，若大面積涂布時(shí)皮膚的總吸收量也很可觀。另外，皮膚病灶深淺不同，要求產(chǎn)生作用部位也不相同，近年來(lái)利用皮膚給藥而達(dá)全身吸收正日趨重視。

1．皮膚及藥物透皮吸收藥物透皮吸收的途徑至今仍有爭(zhēng)論，但從皮膚的解剖來(lái)看，可有三條解剖途徑：透過(guò)完整的表皮：一般認(rèn)為完整表皮具有類脂膜特性，肥許脂溶性藥以不解離型式透入皮膚，解離型的較難透入。通過(guò)毛囊、皮脂腺：藥物進(jìn)入毛囊口就可能通過(guò)毛干或毛囊壁間隙或皮脂腺到在角質(zhì)層以下的部位，再通過(guò)囊壁上皮細(xì)胞進(jìn)入真皮或皮下組織。皮脂腺分泌物是油性的，也有利于脂溶性藥物的透入。若制劑中加入表面活性有助于藥物等毛囊接觸，對(duì)吸收有利。通過(guò)汗腺：汗腺是否為藥物吸收的通道尚無(wú)定論，如手牚皮膚雖汗腺很多，但過(guò)物質(zhì)的滲透性除水以外都是比較小的。

2．影響透皮膚吸收的因素當(dāng)藥物與皮膚的接觸面積有限時(shí)，吸收速度及吸收的藥物總量，與其他部位相比是較小的，但單憑這一點(diǎn)并不能否定透皮吸收的重要性，特別是的年來(lái)通過(guò)透皮吸收作為產(chǎn)生全身吸收作用的給藥途徑也是一個(gè)較新發(fā)展。

（1）皮膚狀況：皮膚的應(yīng)用部位，表皮各層的厚薄粗細(xì)、毛孔的多少等與藥物的滲透都有關(guān)系。一般角質(zhì)層厚的部位不易透入，兒童皮較成人易吸收，粘膜吸收比皮膚要快得多。皮膚下不同部位對(duì)于吸收有不同影響，其速度依次下列次序增加：足底＜前下臂＜腳背、顱頂蓋＜大腿上部及耳廓后部，在毛囊較大或較多的區(qū)域吸收較多，而在角質(zhì)層較厚的地方吸收就減低。

（2）藥物的理化性質(zhì)：皮膚吸收藥物的量，一般隨藥物在賦形劑中濃度的增加，僅有少數(shù)幾種化合物增加濃度反而引起吸收速度的顯著減少，如用較高濃度對(duì)皮膚產(chǎn)生腐蝕作用的物質(zhì)如苯酚，由于造成人為的屏障（常有明顯的痂皮形成）故阻礙了有效的滲透。物質(zhì)的溶解性能對(duì)于滲透生物膜能力有很大的影響，溶于類脂物的物質(zhì)由于細(xì)胞膜含有類脂物故能被通過(guò)，而水溶性物質(zhì)需在細(xì)胞壁蛋白質(zhì)離子水合后才能通過(guò)。非常親油的藥物可聚積在角質(zhì)層而不被吸收。離子型藥物與分子型藥物相比吸收較慢；分子量與吸收速率之間存在反比關(guān)系，即小分子滲透比大分子快，他子量在3000以上時(shí)不滲入，故以皮膚吸收適于分子量小的物質(zhì)。