醫(yī)院藥學(xué)/藥物不良反應(yīng)與相互作用

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醫(yī)院藥學(xué)

1．藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因藥物種類繁多，用藥途徑不同，體質(zhì)又因人而異因此，藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因也是復(fù)雜的。

（1）藥物方面的原因：

1）藥理作用：很多藥物在應(yīng)用一段時(shí)間后，由于其藥理作用，可導(dǎo)致一些不良反應(yīng)，例如，長期大量使用糖皮質(zhì)激素能使毛細(xì)血管變性出血，以致皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點(diǎn)，瘀斑，同時(shí)出現(xiàn)類腎腺上皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥。

2）藥物的雜質(zhì)：藥物生產(chǎn)中可能混入微量高分子雜質(zhì)，亦常滲入賦形劑等，如膠囊的染料常會(huì)引起固定性皮疹。青霉素過敏反應(yīng)是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物質(zhì)引起的。

3）藥物的污染：由于生產(chǎn)或保管不當(dāng)，使藥物污染，?？梢饑?yán)重反應(yīng)。

4）藥物的劑量：用藥量過大，可發(fā)生中毒反應(yīng)，甚至死亡。

5）劑型的影響：同一藥物劑型不同。由于制造工藝和用藥方法的不同，往往影響藥物的吸收與血中藥的濃度，亦即生物利用度有所不同，如不注意掌握，即會(huì)引起不良反應(yīng)。

6）藥物的質(zhì)量問題：同一組成的藥物，可因廠家不同，制劑技術(shù)差別、雜質(zhì)的除去率不同，而影響其不良反應(yīng)的發(fā)生率。如冠心平中的不純物對氯苯酚則是發(fā)生皮炎的原因。氨芐青霉素中的蛋白質(zhì)則是發(fā)生藥疹的原因等。

（2）機(jī)體方面的原因：

1）種族差別：在人類白色與有色人種之間對藥的感受也有相當(dāng)?shù)牟顒e。甲基多巴所誘發(fā)的溶血性貧血在不同種族間的發(fā)生率是不同的。如進(jìn)行直接抗球蛋白試驗(yàn)時(shí)，服用此藥的高加索人則15%出現(xiàn)陽性，而服用此藥的印第安人和非洲人以及中國人都未發(fā)生陽性。解熱消炎劑異丁苯酸在英國則多出現(xiàn)損傷，而在日本則比較少見等。

2）性別：在藥物性皮炎中，男性發(fā)病者多于女性，其比率約為3：2。西咪替丁可引起男性乳房發(fā)育。保泰松和氯霉素導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏癥，婦婦女比男性高3倍，氯霉素引起的再生障礙性貧血則為2倍。據(jù)Hurtwity報(bào)告：不良反應(yīng)男性發(fā)生率占7.3%(50/682)，女性則為14.2%(68/478)。

3）年齡：老年人、少年、兒童對藥物反應(yīng)與成年人不同，例如青霉素，成年人的半衰期為0.55小時(shí)，而老年人則為1小時(shí)，老年人由于血漿蛋白濃度減少，與藥物結(jié)合能力也降低，如苯妥英鈉與血漿蛋白的結(jié)合率較45歲以下的人低26%，小兒對中樞抑制藥，影響水鹽代謝及酸堿平衡的藥物均較敏感。一般地說，乳幼兒較成人易發(fā)生不良反應(yīng)的原因有：藥物代謝速度較成人慢，腎排泄較差，作用點(diǎn)上藥物作用的感受性較高，且易進(jìn)入人腦內(nèi)等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，不良反應(yīng)發(fā)生率，60歲以下者為6.3%1（42/667），而60歲以上者為5.4%（76/493），老年人使用洋地黃及利血平等尤應(yīng)注意。

4）個(gè)體差異：不同個(gè)體對同一劑量的相同藥物有不同反應(yīng)，這是正常的“生物學(xué)差異”現(xiàn)象。例如，對水楊酸鈉的不良反應(yīng)就是個(gè)體差異。300例男性病人用水楊酸鈉治療，約有2/3的病人在總量為6.5~13.0g時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)，但在總量僅為3.25g時(shí)，已有不數(shù)病人出現(xiàn)反應(yīng)，也有個(gè)別病人在總量達(dá)30.0g左右時(shí)才出現(xiàn)反應(yīng)，引起反應(yīng)的劑量在不同個(gè)體中相差可達(dá)10倍。有時(shí)，個(gè)體差異也影響到藥物作用的性質(zhì)，例如巴比妥類藥物在一般催眠劑量時(shí)，對大多數(shù)人可產(chǎn)生催眠作用，但對個(gè)別人不但不催眠甚至引起焦躁不安、不能入睡。嗎啡也有類似情況，對個(gè)別人不表現(xiàn)抑制作用，而是興奮作用。前述之過敏反應(yīng)和特異質(zhì)即是個(gè)體差異的表現(xiàn)。

5）病理狀態(tài)：病理狀態(tài)能影響機(jī)體各種功能，因而也能影響藥物作用。例如腹瀉時(shí)，口服藥的吸收差，作用小。肝腎功能減退時(shí)，可以顯著延或加強(qiáng)許多藥物的作用，甚至引起中毒。

6）血型：據(jù)報(bào)告，女性口服避孕藥引起血栓癥，A型較O型者多。

7）營養(yǎng)狀態(tài)：飲食的不平衡亦可影響藥物的作用，如異煙肼引起的神經(jīng)損傷，當(dāng)處于維生素B₆缺乏狀態(tài)時(shí)則較正常情況更嚴(yán)重。對缺乏煙酸飼養(yǎng)的動(dòng)物，當(dāng)用硫噴妥鈉麻酔時(shí)，作用增強(qiáng)。

（3）給藥方法的影響：

1）誤用、濫用、醫(yī)護(hù)藥人員處方配伍不當(dāng)，病人濫用藥物等均可發(fā)生不良反應(yīng)。

2）用藥途徑：給藥途徑不同，關(guān)系到藥的吸收、分布，也影響藥物發(fā)揮作用的快慢強(qiáng)弱及持續(xù)時(shí)間，例如靜脈直接進(jìn)入血液循環(huán)，立即發(fā)生效應(yīng)，較易發(fā)生不良反應(yīng)，口服刺激性藥物可引起惡心、嘔吐等。

（4）用藥持續(xù)時(shí)間長期用藥易發(fā)生不良反應(yīng)，甚至發(fā)生蓄積作用而中毒。

（5）藥物相互作用聯(lián)合用藥不當(dāng)，由于藥物的相互作用，不良反應(yīng)的發(fā)生率亦隨之增高，據(jù)報(bào)告5種藥并用的發(fā)生率為4.2%，6~10種為7.4%，11~15種為24.2%，16~20種為40%，21種以上達(dá)45%。

（6）減藥或停藥：減藥或停藥也可引起不良反應(yīng)，例如治療嚴(yán)重皮疹，漢停用糖皮質(zhì)激素或減藥過速時(shí)，會(huì)產(chǎn)生反跳現(xiàn)象。

2．藥物不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)理藥物不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)理是比較復(fù)雜的，歸納可分為甲型和乙型兩大類，前者是由于藥物的藥理作用增強(qiáng)所致，其特點(diǎn)是可以預(yù)測，一般與藥物劑量有關(guān)，其在人群中的發(fā)生率雖高，但死亡率低。后者與正常藥理作用完全無關(guān)的一種異常反應(yīng)，通常很難預(yù)測，常規(guī)毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn)。雖然其發(fā)生率較低，但死亡率較高?，F(xiàn)分述如下：

（1）甲型不良反應(yīng)（量變型異常）的發(fā)生機(jī)理：

1）藥代動(dòng)力學(xué)方面原因：

①藥物的吸收：大多數(shù)藥物口服后，主要在小腸被吸收，藥物分子通過巨大的小腸粘膜表面和血液循環(huán)，彌散和穿透小腸細(xì)胞的脂蛋白膜而進(jìn)入血液。非脂溶性藥物的吸收不完全，個(gè)體差異大，如胍乙啶在治療高血壓時(shí)的劑量范圍，可為10~100mg/d，因?yàn)樗谛∧c的吸收很不規(guī)則，可從3%~27%不等。雖說藥物到達(dá)循環(huán)量與口服的劑量有關(guān)。但也受到許多因素的影響，如藥物的制劑、藥物的相互作用、胃腸道蠕動(dòng)、胃腸道粘膜的吸收能力及首過消除（firstpsaaelimination）等。

②藥物的分布：藥物在循環(huán)中分布的量和范圍取決于局部血液量和藥物穿透細(xì)胞膜的難易。心排出量對藥物分布和組織灌注速率也起決定作用。例如經(jīng)肝代謝的利多卡因，主要受肝血流的影響，當(dāng)心衰、出血或靜脈滴注去甲腎上腺素時(shí)，由于肝血流量減少，利于卡因的消除率也降低。

③藥物血漿蛋白的結(jié)合：循環(huán)中藥物與血漿蛋白結(jié)合的多少，對藥效有重要影響。藥物如與血漿蛋白結(jié)合減少，則可增加游離的藥物濃度，使藥效增強(qiáng)，以致產(chǎn)生甲型不良反應(yīng)。

④藥物與組織結(jié)合：藥物與組織結(jié)合是引起甲型不良反應(yīng)的原因之一，例如氯喹對黑色素有高度親和力，因此藥物可高濃度蓄積在含黑色素的眼組織中，引起視網(wǎng)膜變性。

⑤腎臟排泄：嬰兒、老個(gè)、低血容量性休克及腎臟病患者，由于腎小球過濾減少，主要經(jīng)腎排泄的藥物則易產(chǎn)生甲型不良反應(yīng)，其中尤以地高辛、氨基甙類抗生素和多粘菌素的毒性大，須特別注意。

⑥藥物的生物轉(zhuǎn)化：藥物主要在肝內(nèi)分兩階段進(jìn)行代謝：第一階段主要氧化、還原或水解；第二階段則在第一階段基礎(chǔ)上進(jìn)行葡萄糖醛酸化，乙酰化及甲基化等。氧化作用主要在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中經(jīng)肝細(xì)胞微粒體氧化酶進(jìn)行。許多藥物如口服抗凝劑、酚噻嗪等都經(jīng)過氧化作用而代謝的。藥物的氧化速率主要取決于基因遺傳，個(gè)體之間有很大差異。例如每天給予苯妥英鈉300mg，藥物血濃度范圍可為4μg/ml~40μg/ml。當(dāng)血漿濃度超過20μg/ml時(shí)，即可產(chǎn)生甲型不良反應(yīng)。有些藥物如巴妥類、苯妥英鈉、保泰松、強(qiáng)力霉素等能誘導(dǎo)另一些藥物的氧化作用，從而使藥物代謝加速。例如巴比妥類與抗凝劑合用，可使抗凝作用減弱甚至消失。另一些藥物可抑制肝微粒體酶的氧化作用，因而可導(dǎo)致某些經(jīng)肝氧化代謝的藥物產(chǎn)生甲型不良反應(yīng)。乙醇和兒茶酚胺類（如去甲腎上腺素、酪胺和苯乙胺等）經(jīng)肝微粒體氧化，而單胺氧化酶抑制劑（如苯乙肼、異丙煙肼和苯環(huán)丙胺等）可抑制微粒體酶合成，使上述藥物的氧化作用減弱，從而使在肝內(nèi)由單胺氧化酶進(jìn)行首次消除代謝的藥物（如酪胺）蓄積而出現(xiàn)嚴(yán)重甲型良反應(yīng)。乙酰化是許多藥物在體內(nèi)滅活的重要代謝途徑（如磺胺類、異煙肼和肼苯噠嗪等）。乙?；杀憩F(xiàn)為快型和慢型兩種。快型乙酰化屬常染色體顯性遺傳，慢性乙酰化者，可能體內(nèi)缺乏乙酰化酶，因此消除乙酰化藥物的速度比一般人緩慢，容易引起甲型不良反應(yīng)。

2）由于靶器官敏感性增強(qiáng)，許多甲型不良反應(yīng)，系由于藥代動(dòng)力學(xué)機(jī)制所引起，但也有一些由于靶器官敏感性增強(qiáng)所致，少數(shù)則來自這兩種原因的綜合。神經(jīng)遞質(zhì)、激素和某些維生素等，主要通過與特異受體結(jié)合而發(fā)揮其藥理作用。個(gè)體間的受體不但不數(shù)量上的不同，而且受體的敏感性也可受其它藥物的影響，例如乙諾酮本身并不具有抗凝作用，但當(dāng)與抗凝藥華法令合用時(shí)，則可加強(qiáng)后者的抗凝作用而出現(xiàn)甲型不良反應(yīng)，主要是乙諾酮能增加華法令對肝臟受體部位的親和力所致。

（2）乙型藥物不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)理：

1）藥物的因素：包括藥物有效成份的分解產(chǎn)物、添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑、賦型劑、化學(xué)合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)等，均可引起藥物不良反應(yīng)。如四環(huán)素貯存過程中的降解產(chǎn)物，即可引起范可尼氏綜合征。

2）病人的因素：由于病人本身原因而引起的乙型不良反應(yīng)，主要與病人的特異性遺傳素質(zhì)有關(guān)。如紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏、遺傳性高鐵血紅蛋白癥、血卟啉癥、氯霉素誘發(fā)的再生障礙性貧血、惡性高熱、周期性麻痹以及口服避孕藥引起的膽汁郁積性黃疸等。因病人因素而引起的乙型不良反應(yīng)也涉及到免疫學(xué)、致癌及致畸等方面。

①免疫學(xué)方面：大多數(shù)藥物過敏性反應(yīng)可歸類為乙型不良反應(yīng)。包括Ⅰ型（過敏性休克型）、Ⅱ型（溶細(xì)胞型或細(xì)胞毒型）、Ⅲ型（局部炎癥或壞死反應(yīng)）以及Ⅳ型（遲緩型細(xì)胞反應(yīng)）。

②致癌作用：不少藥物能誘發(fā)癌癥。

3）致畸作用：不少藥物有致畸作用。反應(yīng)停事件就是一起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

4）致突變作用：如前述，有些化學(xué)物質(zhì)可能為變異源。

（二）藥物相互作用

臨床上聯(lián)合用藥，對病人可能有益，但也有可能有害。因而應(yīng)研究藥物相互作用的機(jī)理及原則。藥物相互作用主要分藥動(dòng)學(xué)相互作用和藥效學(xué)相互作用。

1．藥動(dòng)學(xué)的相互作用主要是指一種藥物能使另一種藥物的吸收、分布、化謝和排泄等環(huán)節(jié)發(fā)生變化，從而影響另一種藥物的血漿濃度，進(jìn)一步改變其作用強(qiáng)度。

（1）相互作用對藥物吸收的影響：

①胃腸道pH的改變，可影響藥物的解離度和吸收率。例如，應(yīng)用抗酸藥后，提高了胃腸道的pH，此時(shí)如果同服弱酸性的藥物，由于弱酸性藥物在堿性環(huán)境中解離部分增多，故吸收減少。

②改變胃排空或腸蠕動(dòng)速度的藥物能影響其他口服藥的吸收。例如嗎丁啉加速胃的排空，從而可使某些藥物的吸收減少。

③有些藥物同服時(shí)可互相結(jié)合而妨礙吸收。例如鈣鹽可與四環(huán)素類形成難吸收的絡(luò)合物。

（2）相互作用對藥物分布的影響：主要表現(xiàn)在藥物與血漿蛋白結(jié)合的競爭。藥物經(jīng)吸收進(jìn)入血循環(huán)后，大部分藥物以不同程度與血漿蛋白特別是白蛋白可逆性結(jié)合。結(jié)合型的藥物無藥理活性，只有游離型的藥物分子才呈現(xiàn)藥理作用。當(dāng)藥物合用時(shí)，它們可在蛋白結(jié)合部位發(fā)生競爭性相互置換現(xiàn)象，結(jié)果是與蛋白結(jié)合部位結(jié)合力較高的藥物可將另一種結(jié)合力較低的藥物從血漿蛋白結(jié)合部位上置換出來，使后一種藥物的游離型增多，因而藥理活性也增強(qiáng)。例如保泰松、乙酰水楊酸、苯妥英鈉等都是強(qiáng)力置換劑，合用時(shí)可將雙香豆素從蛋白結(jié)合部位置換出來，由于游離型增加而可能引起出血。兩個(gè)藥物可逆地與血漿蛋白的同一結(jié)合點(diǎn)發(fā)生競爭性置換，是否能提高其中某藥的游離型血藥濃度而引起后果，取決于兩個(gè)條件：①蛋白結(jié)合率大于90%；②被置換出的藥物的分布容積小于0.15l/kg，臨床上常見的實(shí)殊死例如表37-1所示：

2．相互作用對藥物代謝的影響有些藥物可誘導(dǎo)肝微粒體酶的活性增加（酶促作用），從而使許多其他藥物或誘導(dǎo)劑本身的代謝大大加速，導(dǎo)致藥效減弱。例如，苯巴比妥可導(dǎo)致雙香豆素，皮質(zhì)激素等藥物作用減弱。反之，有些藥物可抑制肝微粒體酶的活性（酶抑作用），從而使許多其他藥物的代謝大大減慢，導(dǎo)致藥效增強(qiáng)，并有可能引起中毒。例如：異煙肼、氯霉素、香豆素類均能抑制苯妥英鈉的代謝，合并應(yīng)用時(shí)，如不適當(dāng)減小苯妥英鈉的劑量，即可能引起中毒。表37-2、3為臨床上常見的酶促作用和酶抑作用引起的藥物相互作用。

表37-1對血漿蛋白質(zhì)結(jié)合有相互作用的藥物

強(qiáng)力結(jié)合藥	被置換藥	結(jié)果
長效磺胺藥、水楊酸類香豆素類、保泰松保泰松、水楊酸類、苯妥英鈉乙胺嘧啶速尿磺胺類、水楊酸類	磺酰脲類類降血糖藥香豆素抗凝血藥奎寧甲氨喋呤	血糖過低凝血時(shí)間延長、出血奎寧霉素性增強(qiáng) 甲氨喋呤霉性增強(qiáng)

表37-2酶促作用引起的藥物相互作用

酶促藥物	使代謝增快，作用減弱的藥物
巴比妥類苯妥英鈉乙醇灰黃霉素、水合氯醛保泰松	香豆素類、糖皮質(zhì)激素、洋地黃霉甙、苯妥英鈉、睪丸素、孕酮，灰黃霉素糖皮質(zhì)激素、維生素D、香豆素類、口服避孕藥苯妥英鈉、華法林、甲苯磺丁脲、氨基比林香豆素類氫化可的松氨基比林

表37-3酶抑作用引起的藥物相互作用

酶抑藥	使代謝降低，作用增強(qiáng)的藥物
氯霉素西咪替丁酚噻嗪衍生物紅霉素利他林異煙肼對氨水楊酸香豆素類	苯妥英鈉、甲苯丁脲、氯磺磺丙脲等降血糖藥，香豆素類抗血藥華法林、苯茆二酮等抗凝血藥，安定、氯氮卓等苯二氮卓類（氯硝基安定、去甲羥基安定除外），氨基比林，茶堿。三環(huán)類抗抑郁藥茶堿雙香豆素類、苯妥英鈉、巴比妥類苯妥英鈉（慢乙?；驼撸?/p> 異煙肼、苯妥英鈉苯妥英鈉、甲苯磺丁脲

3．相互作用對藥物排泄的影響在腎小球?yàn)V過上的相互作用無明顯的臨床意義。腎小管分泌是一主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程，需要特殊的轉(zhuǎn)動(dòng)載體，即酸性藥物載體和堿性藥物載體。當(dāng)兩種酸性藥物或堿性藥物合用時(shí)，可相互競爭載體而出現(xiàn)競爭性抑制現(xiàn)象，從而使其中一藥由腎小管分泌減少，影響從腎排泄。例如，雙香豆素能降低氯磺丙脲的排泄，增高其血濃度而發(fā)生低血糖反應(yīng)。表37-4所示是對腎小管分泌有相互作用的藥物。

表37-4對腎小管分泌有相互作用的藥物

抑制腎小管分泌藥	使分泌減少的藥物
丙磺舒水楊酸類雙香豆素類保泰松羥基保泰松	青霉素類、吲哚美辛（消炎痛）、萘普生丙磺舒、保泰松、吲哚美辛、碟胺苯吡唑氯磺丙脲乙酰苯磺酰環(huán)乙脲青霉素

腎小管重吸收主要是被動(dòng)吸收，因此藥物的解離度對其有重要影響。弱酸性藥物在酸性尿液中，非離解型，脂溶性高，易被腎小管現(xiàn)吸收，排出較少；而在堿性尿液中，則其解離度增大，脂溶性下降，再吸收減少，從尿中排出增多，弱酸性藥物苯巴比妥中毒，臨床采用堿化尿液的方法就是這個(gè)道理。弱堿性藥物則與這種情況相反。尿液酸堿性對一些藥物排泄的影響見表37-5。

表37-5尿液酸堿性對藥物排泄的影響

尿液性質(zhì)	使排泄增多的藥物
堿性酸性	巴比妥類、呋喃妥因、保泰松、磺胺類、香豆素類、對氨水楊酸、水楊酸類、萘啶酸、鏈霉素嗎啡、哌替啶抗組胺藥、美加明、氨茶堿、氯喹奎尼丁，阿米替林

4．藥效學(xué)的相互作用藥物合用，一種藥物改變了另一種藥物的藥理效應(yīng)，但對血藥濃度并無明顯的影響，而主要是影響藥物與受體作用的各種因素。具體可分為下述幾種形式：

（1）與受體結(jié)合的競爭：例如阿托品拮抗M膽堿受體激動(dòng)劑，普萘洛爾拮抗β-腎上腺素受體激動(dòng)劑，酚妥拉明拮抗α-腎上腺素受體激動(dòng)劑，鈉鈉絡(luò)酮拮抗嗎啡等。

（2）敏感化現(xiàn)象：一種藥物可使組織或受體對另一種藥物的敏感性增強(qiáng)，即為敏感化現(xiàn)象。例如排鉀利尿藥可使血鉀減少，從而使心臟對強(qiáng)心甙敏感化，容易發(fā)生心律失常。應(yīng)用利血平或胍乙啶后能導(dǎo)致腎上腺素受體發(fā)生類似去神經(jīng)性超敏感現(xiàn)象，從而使具有直接作用的擬腎上腺素藥如去甲腎上腺素或腎上腺素的升壓作用增強(qiáng)。

（3）神經(jīng)遞質(zhì)的影響：單按氧化酶抑制劑（如優(yōu)降寧等）與麻黃素、間羥胺等藥物合用，可使去甲上腺素從貯存部位大量釋放而引起血壓升高，甚至高血壓危象。單胺氧化酶抑制劑與三環(huán)類抗抑郁藥、左旋多巴合用亦能引起高血壓危象。

（4）藥理效應(yīng)的協(xié)同：藥理效應(yīng)相同的兩藥合用時(shí)，它們的效應(yīng)可以協(xié)同，如不減量使用，有可能中毒。如阿托品必氯丙嗪合用時(shí)，可引起膽堿能神經(jīng)功能過度低下的中毒癥狀；氨基甙類抗生素與硫酸鎂合用，可加強(qiáng)硫酸鎂引起的呼吸麻痹；氨基甙抗生素互相配配伍，抗菌作用相加，但耳、腎霉性亦增加。