纖維蛋白溶解系統(tǒng)

'''纖維蛋白溶解系統(tǒng)'''(fibrinolytic system)，一組多結構的酶系統(tǒng)，能使[[血管]]內[[纖維蛋白]]降解，起溶解纖維蛋白凝塊、使[[凝血]]活性局限于受損血管的周圍，以及修復并維持血管通暢的作用，簡稱纖溶系統(tǒng)。包括[[循環(huán)系統(tǒng)]]中的[[酶原]]（[[纖溶酶原]]又名[[血漿]]素原）、[[激活劑]]、[[輔因子]]和[[抑制劑]]。凝血過程中產生纖維蛋白沉積的同時即有纖溶系統(tǒng)的[[活化]]。纖維蛋白是[[纖溶酶]]的[[蛋白]]溶解作用的[[底物]]。纖溶酶（血漿素）是一種[[絲氨酸蛋白酶]]，以酶原的形式存在于血漿中，被[[纖溶酶原激活劑]]所激活，成為具有活性的[[蛋白水解酶]]，起裂解纖維蛋白（原）和因子Ⅷ、Ⅴ 、Ⅱ的作用，能使[[血凝]]塊[[液化]]并抑制凝血。血漿中有纖溶酶抑制劑，可中和纖溶酶與之結合成復合物而將其迅速清除，從而調節(jié)血漿中纖溶酶的水平。纖維蛋白溶解是機體的重要防御功能，可平衡[[止血機制]]，阻止持久性的血管閉塞。

==纖溶酶原的激活途徑==

纖溶酶原由肝合成，存在于[[血液]]，尿和其他[[體液]]中，在血漿中較多，有與[[纖維蛋白原]]共同沉淀的特性，并[[粘附]]于纖維蛋白凝塊，在纖維蛋白[[多聚體]]形成時滲入到纖維蛋白網中，纖溶酶原的激活有三種途徑：①被凝血過程的接觸激活系統(tǒng)內源性地激活。②被[[組織型纖溶酶原激活劑]]（TPA，由許多[[細胞]]及[[內皮細胞]]所產生）外源性地激活，均是[[生理]]激活途徑。③外來性激活途徑是指治療性的使用[[溶栓]]劑。

===[[內源性激活途徑]]===

所有參與的因子均以前體物形式存在于血漿中。當血漿與玻璃表面接觸，使因子Ⅻ激活的同時即產生明顯的纖溶活性。因此在凝血過程的開始，因子XⅡa的碎片就啟動了纖溶活性。

在[[血栓形成]]的[[微環(huán)境]]中，血漿和內皮細胞分泌的纖溶酶原激活劑大量滲入[[血栓]]內，激活陷入[[血塊]]中的纖溶酶原。纖溶酶溶解纖維蛋白凝塊。陷入血塊中的纖溶酶抑制劑，包括''α''<sub>2</sub>-[[抗纖溶酶]]，可將過多的纖溶酶[[滅活]]。

===外源性激活途徑===

激活物來自組織或血管內皮細胞。有組織型和[[尿激酶]]型兩種纖溶酶原激活劑，二者均是絲氨酸蛋白酶，是纖溶酶原的直接激活物。尿激酶[[分子量]]為54000道爾頓，由腎細[[胞合]]成分泌到尿液中。用于血栓性疾病的溶栓治療。此外，某些惡性細胞可分泌尿[[激酶]]型激活劑。組織型纖溶酶原激活劑，存在于許多組織和器官中。內皮細胞合成豐富的組織型纖溶酶原激活劑，可平衡止血機制。在許多物質（如[[血管擴張]]藥、[[腎上腺素]]、血液瘀滯、蛋白C）刺激下，都可誘發(fā)內皮細胞釋出TPA。蛋白C是一種依賴[[維生素K]]的蛋白，其活化和[[抗凝作用]]需要輔因子──血栓調理蛋白[[和凝]]血酶。[[凝血酶]]與存在于血管內皮細胞表面的血栓調理蛋白結合，使血漿中的蛋白C活化?；罨牡鞍證([[Ca]])可使FⅤa和Ⅷa滅活;并且凝血酶與血栓調理蛋白結合后即失去促使纖維蛋白凝塊形成的作用，故具抗凝作用。蛋白Ca也可刺激纖溶系使之活化，但這一作用的生理意義尚不明了。[[緩激肽]](BK)，在[[凝血因子]]接觸激活過程中由[[激肽原]]所產生，也可誘發(fā)內皮細胞釋出TPA。組織型激活劑(TPA)，分子量為70000道爾頓，在人[[細胞培養(yǎng)]]液中釋出高分子量和[[低分子量]]兩種激活劑。TPA和纖維蛋白的結合力要大于尿激酶型，是溶栓治療劑。

===外來途徑===

為治療目的輸入的激活劑，如[[鏈激酶]]或尿激酶。

==纖溶酶原的激活過程==

纖溶酶原是血漿中纖溶系的主要酶原，在[[肝臟]]合成，半衰期二天，分子量為81000道爾頓。血漿濃度約200μg/ml，是一種[[單鏈]]的[[蛋白酶]]，其氨基末端有[[谷氨酸]]基團。并有5個襻狀結構，稱克林勒斯氏環(huán)，是與纖維蛋白[[賴氨酸]]基團的結合部位。這一結構使纖溶酶（原）[[分子]]能局限到纖維蛋白或''α''<sub>2</sub> -抗纖溶酶的特殊部位，保證了纖維蛋白的局部性溶解，限制纖溶酶從纖維蛋白沉積部位的擴散，并避免引起全身性的纖溶效果。

纖溶酶原各種激活劑（來自血漿、尿或組織）的活化過程相似。纖溶酶本身也可促使纖溶酶原的活化作用。

通過纖溶酶原氨基末端的賴氨酸—賴氨酸鍵的蛋白[[溶解性]]裂解，產生一個9000道爾頓的[[多肽]]片斷（活化前多肽）和一個氨基末端帶賴氨酸的纖溶酶原（降解式）。賴氨酸—賴氨酸鍵的裂解并不是纖溶[[酸]]原的唯一的裂解部位，目前已知有氨基末端帶[[甲硫氨酸]]和帶[[纈氨酸]]的降解式。裂解出活化前多肽后，使纖溶酶原的[[精氨酸]]—纈氨酸鍵對激活劑更敏感，進一步裂解，成為具有一條[[重鏈]]和一條[[輕鏈]]以[[二硫鍵]]相連的纖溶酶。其活性中心在輕鍵。形成后的纖溶酶可進一步活化纖溶酶原，使纖溶酶原對激活劑更敏感。

==纖維蛋白溶解的調節(jié)因素==

沉積在血塊中的纖溶酶原的活化，及纖溶酶裂解纖維蛋白凝決，保證了血管受損后的正常[[止血]]和以后的血流通暢。正常情況下，纖溶只發(fā)生在血塊形成的局部，一旦纖溶酶進入循環(huán)，很快被正常血漿中存在的抑制物快速中和。''α''<sub>2</sub> -抗纖溶酶是纖溶酶的快速抑制劑，在血漿中濃度約為 70μg/ml，分子量67000道爾頓。''α''<sub>2</sub>-抗纖溶酶的[[基因傳遞]]缺陷將引起過度的纖溶，導致[[出血性疾病]]。''α''<sub>2</sub>-抗纖溶酶和纖溶酶的中和過程分二步?？估w溶酶氨基末端先與纖溶酶重鏈的纖維蛋白結合[[位點]]（第一克林勒斯氏環(huán)）形成1:1[[化學]][[當量]][[復合物]]，并在抗纖溶酶的甲硫氨酸—纈氨酸鍵與纖溶酶輕鏈的活性中心（[[絲氨酸]]S）之間形成[[?；鵠]。然后，纖溶酶的活性部分將''α''<sub>2</sub>-抗纖溶酶裂解下一個多肽片斷，形成不可離解的復合物而被清除。正常血漿中的 ''α''<sub>2</sub>-抗纖溶酶足以中和生理情況下產生的纖溶酶的一倍半。纖溶酶的克林勒斯氏環(huán)具有易于和賴氨酸結合的特性，從而保證了纖溶酶和纖維蛋白賴氨酸基團的結合，有利于產生局限性的纖維蛋白溶解，避免了 ''α''<sub>2</sub>-抗纖溶酶的抑制作用。''α''<sub>2</sub>-[[巨球蛋白]]是含有二硫鍵的[[二聚體]]，可以滲入到蛋白溶解酶(如纖溶酶)的分子中，使之迅速從血漿中被清除。

==纖維蛋白的溶解過程==

止血的最后一步是纖維蛋白的溶解，使血管再通。纖溶酶一旦形成，是一種比凝血酶作用更廣泛的蛋白水解酶。它不僅水解精氨酸(Arg-X)，而且水解賴氨酸 (Lys-X)鍵。凝血酶只能從纖維蛋白原裂解四個精氨酸—[[甘氨酸]]鍵，而釋出各 2個纖維蛋白肽A和B。纖溶酶水解纖維蛋白原的過程：從纖維蛋白原的二條''α'' 鏈[[羧基端]]裂解下三個15000道爾頓的多肽（片斷A、B和C），并從β鏈羧基端裂解下一系列小肽鏈(Bβ<sub>15</sub>~<sub>42</sub>)，產生X片斷。β鏈氨基末端同時進行[[蛋白水解]]性降解，裂解出包含有纖維蛋白肽B的小肽鏈。纖溶酶進一步從X片斷上裂解下片斷D(含有一部分的''α''、β、γ鏈)， 形成片斷Y。再將Y片斷裂解成另一片斷D和片斷E。然后，從纖維蛋白E片斷裂解下纖維蛋白肽A。由X，Y，D，E，β<sub>15</sub>~<sub>42</sub>和''α''鏈羧基端的多肽片斷(A、 B、C)所組成的[[纖維蛋白原降解產物]]統(tǒng)稱裂解產物 ([[FDP]])。纖溶酶裂解纖維蛋白 (已經因子ⅩⅢa作用，使纖維蛋白單體交叉聯(lián)結)的裂解產物 (fdp)與裂解纖維蛋白原不同，具有片斷 D二聚體的產生。[[纖維蛋白裂解產物]]很快從循環(huán)中被清除。這一纖溶酶裂解纖維蛋白的過程稱纖維蛋白溶解。裂解產物，碎片 Y、D和E可與纖維蛋白單體形成[[可溶性復合物]]干涉止血過程，使纖維蛋白單體不能變成多聚體，并影響[[血小板]]粘附、聚集和釋放反應。纖溶酶從纖維蛋白β鏈羧基端裂解下的小肽，Bβ<sub>15</sub>～<sub>42</sub>的血漿含量比FDP更敏感地反映體內纖溶狀態(tài)。

==纖溶抑制劑==

[[藥理學]]上的纖溶酶抑制劑如[[6-氨基己酸]]，與纖維蛋白競爭賴氨酸—纖溶酶的結合部位，用于治療急性[[蛛網膜下腔出血]]、[[血友病]]患者的[[出血傾向]]。這些藥物亦抑制C1[[酯酶]]、[[補體]]途徑，用于治療先天性血管神經性[[水腫]]。
[[分類:生理學]]